一例PT与APTT同时延长的病例：X因子缺乏症

作者|景伟

单位|郑州大学第一附属医院检验科

凝血因子X（coagulation factor X，FX）也称Stuart-Prower因子，是一种由肝脏合成的维生素K依赖的血浆糖蛋白，是凝血共同通路的关键酶，在凝血级联反应中发挥关键作用^[1]。

FX缺乏可分为遗传性和获得性两大类，遗传性FX缺乏症是一种极为罕见的出血性疾病，仅占全球罕见出血疾病的8 %，该病为常染色体隐性遗传，男女均可发病^[2]。

FX缺陷症的临床表现具有异质性，表现为不同程度的出血倾向，轻者皮肤黏膜出血、鼻出血、牙龈出血，严重者颅内出血、胃肠道出血、中枢神经出血，出血可发生在任何年龄^[3]。

在此，笔者分享一例因骑车摔伤而发现的FX缺乏的病例。

患者，女，4天前骑车摔伤至右侧肩部疼痛，至当地医院检查发现右侧锁骨粉碎性骨折，肋骨骨折，血凝试验提示：活化部分凝血活酶时间（APTT）：57.12 s，凝血酶原时间（PT）：42.6 s，D-二聚体：0.64 ug/mL。

因凝血功能异常无法行手术治疗，故至我院门诊以“凝血功能异常查因”收入院。

既往“高血压”，口服吲达帕胺片，10年前因“子宫肌瘤”行子宫全切术。无心脏疾病病史，无糖尿病，无肝炎、结核、疟疾病史，无食物、药物过敏史，家族无与患者类似疾病。

入院查体发现：右侧胸前、腋下及肩关节处大面积瘀斑，右侧外踝关节处可见一3*3破溃，已结痂。完善相关检查，血常规显示网织红细胞百分数（RET%）为1.66 %（见图1）；

图1  患者血常规结果

血凝试验提示：PT：50.6 s，APTT：61.1 s（见图2），生化电解质K离子为3.4 mmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）264 U/L（见图3），肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）5.46 ng/mL，胃蛋白酶原 Ⅰ（PG Ⅰ）62.3 ng/mL（见图4），尿常规提示白细胞（LEU）1+，白细胞（WBC）36 /μL（见图5），粪便常规、糖化血红蛋白、传染病未见异常。

患者未服用抗凝药物，肝功能正常，是什么原因导致患者PT和APTT同时延长呢？

图2  患者血凝试验结果

图3  患者生化结果

图4  患者12项肿瘤标志物结果

图5  患者尿常规结果

通常PT和APTT同时延长，可能是以下原因：①共同途径因子缺乏或存在抑制物；②内外源途径因子共同缺乏；③血液中存在抗凝物质；④原发性纤溶亢进。

临床要求检测易栓症全套，结果提示：狼疮抗凝物筛选比率（dRwTS）3.51，狼疮抗凝物确证比率（dRwTC）2.98，FVII活性43.8 % ，FVIII活性175.7 % ，FX活性2.6 % ，vWF活性165.9 %（见图6）。

图6  患者易栓症全套结果

依据《活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识》，纠正试验可用于鉴别凝血筛选试验中APTT延长的原因是凝血因子缺乏或存在凝血抑制物^[4]。

笔者对患者样本进行APTT纠正试验，结果见表1。纠正试验结果显示：患者即刻和2 h均纠正，提示患者凝血因子缺乏。

表1  患者APTT纠正试验结果

结果告知临床，怀疑患者FX缺乏，建议完善相关基因检测明确诊断，同时完善毒物筛查、自身免疫病相关检查、血清蛋白电泳、免疫固定电泳等查找是否存在获得性病因。

患者风湿全套显示(IF)抗核抗体：着丝点型1:320，抗SSA/Ro52抗体：弱阳性(±)，抗着丝点抗体：阳性(+)（见图7），风湿免疫科会诊：患者缺乏风湿免疫色彩症状，建议动态观察。

毒物及药物筛查未检出灭鼠药、兽药、染色剂及植物提取物等物质。血清蛋白电泳、免疫固定电泳、尿免疫固定电泳未见异常。

对患者外周血样本进行全外显子组测序，检出患者F10基因存在c.1334G>C(p.Arg445Pro)和c.784G>A(p.Gly262Ser)双杂合变异，患者为F10基因双杂合变异导致X因子缺乏症的可能性大（见图8）。

患者凝血功能差，建议行冰冻血浆治疗，密切观察病情变化。于5日和7日输注新鲜冰冻血浆，患者凝血功能得到明显改善（见图9），建议继续住院治疗，但患者及家属表示拒绝并要求出院。

图7  患者风湿全套结果

图8  患者全外显子组测序结果

图9  输注新鲜冰冻血浆治疗

F10基因位于13号染色体长臂，由7个内含子和8个外显子组成。遗传性FX缺陷症的发病机制是由于F10基因缺陷所致，已知的F10基因突变共约100余种，大多数是错义突变，缺失、插入和剪接突变也有报道^[5]。

基因缺陷极少在内含子发现，错义突变多发生于第8外显子，这可能与它是最大的外显子有关^[6]。研究表明，单纯杂合突变在临床上表现为轻度出血或无症状，纯合突变或复合杂合突变多会有严重出血^[7]。

等位基因的突变数量、突变位点以及基因多态性决定了FX缺乏症的临床表型^[2]。

FX缺乏症一般分为两种表型：I型为FX活性和抗原同时降低；Ⅱ型为低活性但抗原含量多为正常^[5]。临床根据FX活性水平划分该病严重程度：<1 %为重度缺乏，1 %-5 %为中度缺乏，5 %-10 %为轻度缺乏^[3]。

FX缺乏症的确诊依赖于实验室检测，排除获得性因素（维生素K缺乏，淀粉样变性、肝病或严重感染等），患者APTT、PT延长，FX活性降低足以帮助临床进行诊断，基因分析能从分子水平上支持实验室的检测^[2-3]。

由于本病罕见，缺乏随机对照临床研究，目前尚无统一的治疗方案。基于专家共识，对于遗传性FX缺乏症的治疗主要根据患者的严重程度、出血部位以及残余FX的活性^[8]。

治疗原则以纠正出血，改善出血症状，补充替代为主^[3]。输注新鲜冰冻血浆是目前的主要治疗方法，凝血酶原复合物浓缩物也可用于FX缺乏患者的治疗，但有发生血栓的风险。

双因子治疗（FIX／FX）和人血浆衍生因子X浓缩物（pdFX）有助于预防出血，pdFX是目前唯一针对遗传FX缺乏症的治疗方法，并且安全有效^[2]。

FX缺乏症是一种极为罕见的遗传性出血性疾病，FX作为共同途径中的一个重要因子，当FX缺乏时内源性和外源性凝血途径可被阻断。

由于基因缺陷的复杂性，患者临床出血症状不一，轻者可无症状，严重者可在早期就出现中枢神经系统出血。

本例患者有过手术史，未诉平日有明显出血症状，本次由于骑车摔伤骨折，术前发现凝血功能异常，来我院进一步诊治，通过检验科与临床的合作，很快找出病因，确诊为FX缺乏症。

由于本室并未开展FX抗原的检测，因此无法对患者划分表型，根据FX活性水平，本例属于中度缺乏。该病在治疗上以纠正出血为主，新鲜冰冻血浆仍是替代治疗的首选方法。

罕见出血性疾病的患者常常面临着高出血风险，期待随着检验技术的发展，临床管理的不断优化，能让患者进一步提高生活质量。

点评专家：马俊芬 郑州大学第一附属医院检验科副主任技师

FX缺乏症是一种常染色体隐性遗传的出血性疾病，该病在临床十分罕见，临床表现具有异质性，鼻出血是最常见的症状，轻者仅表现为创伤后出血，有的患者仅在术前筛查中发现。

FX缺乏症依赖实验室检查，发现PT、APTT同时延长，排除获得性原因，FX活性降低即可确诊该病，基因检测可以确定突变类型，了解分子机制。遗传性FX缺乏症的治疗上仍以输注新鲜冰冻血浆为主。

随着技术的发展，产前检查也能进行FX缺乏症的筛查。总之，从本例不难看出，只有检验科对患者病情进行有效的判断，临床大夫对该病认识的不断提高，患者才能得到快速精准的治疗。

参考文献

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