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【引言】
稳态（源自希腊语，意为“相同”和“稳定”），指生物系统通过自我调节过程来维持稳定性。所达到的稳态实际上是一种动态平衡，其中虽然不断变化，但条件相对一致。
在此背景下，组织蓄积叶酸的能力取决于多个因素，如：（a）组织中叶酸转运体的水平和特异性，以及（b）叶酸多聚谷氨酸合成酶的活性水平。这两个过程都会受到以下因素的影响：（a）叶酸的摄入量和状态，以及（b）细胞内叶酸结合蛋白的水平。在某些条件下，转运会成为限制因素；而在其他条件下，代谢为可保留的多聚谷氨酸会成为限制因素。
1 叶酸一碳之旅：从食物到分子
1.1 叶酸多聚谷氨酸的水解
首先，饮食中主要的天然叶酸形式是5-甲基四氢叶酸（THF）的多聚谷氨酸同类物，摄入后，叶酸多聚谷氨酸衍生物在人体肠道内通过谷氨酸羧肽酶II（FOLH1，叶酸水解酶1）水解为其相应的单谷氨酸形式。该酶反应的最适pH值较低，与吸收过程的pH值相似，这与空肠近端粘膜细胞（肠细胞）表面的低pH值一致。
图1. 叶酸稳态概述。叶酸转运进入胞质后，线粒体叶酸转运体（MFT）与胞质溶胶叶酸多聚谷氨酸合成酶（cFPGS）竞争进入细胞的叶酸单谷氨酸。进入组织后：（a）单谷氨酸衍生物通过一碳代谢酶相互转化为其他单谷氨酸；（b）部分叶酸代谢为多聚谷氨酸衍生物并被保留；（c）未代谢为长链多聚谷氨酸种类的叶酸会从细胞中流失。根据组织或细胞类型，高达50%的细胞叶酸与线粒体相关。此外，线粒体叶酸库与胞质溶胶叶酸库不同，且表现出独特的一碳分布。[Folate-monoglu – 叶酸单谷氨酸；Folate-polyglu – 叶酸多聚谷氨酸；FPGS – 叶酸多聚谷氨酸合成酶（线粒体和胞质溶胶同工酶）；FLOR1 – 叶酸受体α（叶酸结合蛋白）；MFT – 线粒体叶酸转运体；MRPs – 多药耐药蛋白；PCFT – 质子偶联叶酸转运体；RFC1 – 还原型叶酸载体。]
1.2 单谷氨酸的肠道吸收
其次，一旦叶酸单谷氨酸通过水解过程生成，它便会在近端空肠的顶端刷状缘膜上通过质子偶联叶酸转运体（PCFT；SLC46A1-溶质载体家族46成员1）的介导进行转运。PCFT转运是浓缩性的，由Na+/H+交换器产生的跨膜质子梯度驱动，从而促进叶酸单谷氨酸通过肠道膜进入肠细胞，即叶酸内流。因此，肠细胞内的高叶酸水平应能促进叶酸通过基底外侧膜外流至浆膜间隙，然后叶酸从那里进入血管系统。被小肠黏膜细胞吸收的叶酸以N5-甲基四氢叶酸的形式存在于血中，并与白蛋白疏松结合运输。N5-甲基四氢叶酸与白蛋白的结合是一种非特异性的、可逆的结合。这种结合方式使得N5-甲基四氢叶酸能够在血液中稳定存在，并随着血液循环被输送到全身各组织和器官中。通过与白蛋白结合，N5-甲基四氢叶酸能够避免被肾脏迅速排泄，从而延长其在体内的停留时间。同时，这种结合方式也有助于N5-甲基四氢叶酸在需要时被迅速释放到组织细胞中，参与各种生化反应。
肠细胞外排的机制尚不清楚。因为既无还原型叶酸载体（RFC1；SLC19A1——溶质载体家族19成员1）也无PCFT在基底外侧膜上表达。然而，多药耐药相关蛋白（MRPs）在该部位表达，特别是MRP3和/或MRP5（ABCC3和ABCC5——ATP结合盒式转运蛋白C亚家族成员3和5），它们可能代表叶酸的外排途径。
图2. 叶酸的肠道吸收。图中展示了在肠细胞的顶端刷状缘膜和基底外侧膜上表达的各种叶酸转运体。[PCFT——质子偶联叶酸转运体（溶质载体家族46成员1）；RFC1——还原型叶酸载体1（溶质载体家族19成员1）；Na+/H+——钠/氢交换器；OATP2B1——溶质载体有机阴离子转运体家族成员2B1；BCRP——ATP结合盒式转运蛋白G亚家族成员2（又称青年血型糖蛋白）；MRP2、3和5——ATP结合盒式转运蛋白C亚家族成员2、3和5。]
1.3 叶酸的肠肝循环
第三，经过肠道吸收后，叶酸（主要是单谷氨酸）进入肝门静脉系统并被输送到肝脏，在肝脏中，叶酸会：（a）被代谢为多谷氨酸衍生物并储存起来，或者（b）被释放回血液或胆汁中。肝细胞中的叶酸转运是能量依赖性的，并且包含可饱和和非可饱和两种成分，过程较为复杂。
PCFT在肝脏中高度表达，并且据推测它定位于窦状隙膜。这与在肝细胞和从肝细胞衍生的窦状隙膜囊泡中发现的主要低pH叶酸转运活性相一致。浓缩性叶酸转运是在跨囊泡pH梯度下产生的。此外，尽管RFC1定位于肝细胞膜上，但其表达水平较低，因为在pH 7.4时其转运活性极低。
叶酸的净肠道吸收不仅由肠道水平决定，还受叶酸从肝脏通过胆汁回流到肠道的流动影响。这一过程主要由ATP结合盒（ABC）转运体超家族介导，例如，在顶端胆汁小管膜上表达的MRP2（ABCC2——ATP结合盒C亚家族成员2）和BCRP（ABCG2——ATP结合盒G亚家族成员2[青年血型糖蛋白]）。以及由有机阴离子转运体家族的肝脏特异性成员介导，如OATP1B1（SLCO1B1——溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B1）和OATP1B3（SLCO1B3——溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B3），它们表达在肝细胞基底外侧膜上，与接收来自肝门静脉和肝动脉血液的肝窦相邻。
简而言之，进入肝脏的叶酸有三个潜在的去向：
叶酸可以转化为多谷氨酸储存形式，或者它们可以在肝小管膜上由MRP2/BCRP介导分泌到胆汁中，从而返回到十二指肠和空肠并随后被重新吸收，从而完成肠肝循环的循环，或者由肝细胞中储存的多谷氨酸形式水解形成单谷氨酸形式，或直接从肝门静脉输送而来的叶酸单谷氨酸，可以进入肝静脉，最终到达全身循环，在那里积累并满足外周组织的一碳需求。
据估计，人类每天通过胆汁排泄的叶酸量高达100μg。其中大部分会在小肠中被重新吸收，但在“吸收不良综合征”中，通过这种途径损失的叶酸可能相当显著。
1.4 向全身组织的转运
接下来，在动脉系统中（其pH值为7.4），叶酸向全身组织的膜转运是通过RFC1完成的（RFC1是一种叶酸转运体，参与细胞内叶酸浓度的调节）。尽管PCFT经常与RFC1共表达，但PCFT可能不会对叶酸的全身性输送做出贡献。除非存在由运输界面上的Na+/H+交换器产生的酸性微环境的组织。因此，向外周组织的转运主要使用RFC1。
存在于全身循环中的叶酸还会遇到将高叶酸依赖性组织包裹在内的分隔区之间的上皮屏障。值得注意的例子有：
（i）由血管形成的血脑屏障（BBB）和（ii）血液-脑脊液屏障所隔离的神经组织。（iii）连接母亲和胎儿的胎盘的血胎屏障。
1.5 叶酸排泄（肾脏的滤过和重吸收）
最后，未与血清蛋白结合的血液叶酸在肾小球中自由滤过，并在近端肾小管中被重吸收[3]。然而，由于存在一种高效的重吸收机制，在生理水平的叶酸摄入下，尿液中几乎不会损失叶酸或损失极少。总体效果是，大部分分泌的叶酸都会被重吸收。叶酸衍生物在肾脏的清除率与其与肾脏近端小管中叶酸结合蛋白的结合力成反比。尽管尿液中不包含某些叶酸衍生物，但人类排泄物的大部分是叶酸的裂解产物。
重吸收的第一步涉及叶酸与高度表达在近端肾小管腔面顶端刷状缘膜的叶酸受体α（FOLR1）紧密结合。随后是受体内化，叶酸释放到细胞质中，并通过RFC1在基底外侧膜上排出，该处的pH值最适合载体功能。PCFT在肾脏叶酸重吸收中的作用尚不清楚。几种SLC21（溶质载体有机阴离子转运多肽超家族，以前称为SLC21；OATPs）溶质载体在近端肾小管细胞顶端刷状缘膜上表达，并可能有助于肾脏叶酸的吸收，特别是在叶酸负荷较高、FOLR1介导的吸收达到饱和时（图3）。
图3. 叶酸的肾脏滤过和重吸收。图中展示了在肾脏近端肾小管上皮细胞管腔刷状缘膜和基底外侧膜上表达的各种叶酸转运体。[PCFT—质子偶联叶酸转运体（溶质载体家族46成员1）；RFC1—还原型叶酸载体1（溶质载体家族19成员1）；FOLR1—叶酸受体α；OATP1A2—溶质载体有机阴离子转运体家族成员1A2；MRP1、2、3、4和5—ATP结合盒式转运体C亚家族成员1、2、3、4和5；OAT1、2、3和4—溶质载体家族22成员6、7、8、11和10。]
参考文献：
[1] Chandler CJ, Wang TT, Halsted CH. Pteroylpolyglutamate hydrolase from human jejunal brush borders. Purification and characterization. J Biol Chem. 1986;261(2):928-933.
[2] Zhao R, Matherly LH, Goldman ID. Membrane transporters and folate homeostasis: intestinal absorption and transport into systemic compartments and tissues. Expert Rev Mol Med. 2009;11:e4. Published 2009 Jan 28. doi:10.1017/S1462399409000969.
[3] Williams WM, Huang KC. Renal tubular transport of folic acid and methotrexate in the monkey. Am J Physiol. 1982;242(5):F484-F490. doi:10.1152/ajprenal.1982.242.5.F484.
[4] https://autism.fratnow.com/blog/folate-homeostasis-membrane-transporters/.以上为本次的分享，希望对大家有所帮助。
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历史文章：
Front Immunol（IF 5.7）：IgG亚类与同种异型：从结构到效应功能
