Lancet Neurol (IF: 46.5) :朊粒生物学:对阿尔茨海默病治疗的影响

文摘   2024-09-28 07:44   四川  

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细胞外β-淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的标志之一。淀粉样纤维的形成是β-淀粉样蛋白错误折叠和聚集成朊粒构象的一种表现,随后诱导其他β-淀粉样蛋白拷贝在自我传播过程中发生错误折叠。朊粒最初是在PrP蛋白中发现的,是克雅氏病牛海绵状脑病的病因。1994年,在PrP-朊粒发现后不久,人们发现酵母和其他真菌中不相关蛋白质的自我传播形式对这些生物体具有有益作用,而非病理作用。因此,朊粒在数亿年进化历程中截然不同的生物体中发挥着不同的作用。鉴于最初采用朊粒一词来描述从真菌到人类等所有生物体中的这些因子,为了避免任何歧义,我们建议朊粒命名法应包括错误折叠的蛋白质,例如tau-朊粒、α-突触核蛋白-朊粒和β-淀粉样蛋白-朊粒。



研究者认为脑淀粉样血管病是一种β-淀粉样蛋白朊粒病。与PrP-朊粒病一样,阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病均存在家族性和散发性两种形式,β-淀粉样蛋白病理可传播给动物。类似于PrP-朊粒病,脑淀粉样血管病可通过医源性传播引起人与人之间β-淀粉样蛋白朊粒的传播。然而,与散发性和家族性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病相比,医源性传播较为罕见。此外,由于已经实施了防止PrP-朊粒人际传播的保障措施,预计未来获得性脑淀粉样血管病将更加罕见。从更广泛的神经退行性疾病来看,一项涉及150万接受者的研究并未表明阿尔茨海默病可通过输血传播,因此,要达到具有统计学意义的终点,将需要更大的样本量。因此,尽管研究者主张加强监测和流行病学分析,但他们也讨论了平衡此类研究成本效益关系的必要性。鉴于散发性和家族性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的流行率和负担,与其将大量资金用于应对极为罕见的医源性脑淀粉样血管病或尚未检测到的医源性阿尔茨海默病,不如将其更好地用于解决这些疾病。研究者还主张一致遵守医院防止可能传播的保障措施;然而,这些保障措施已在世界各地的许多医院和实验室中实施。

此外,研究者强调了动物和细胞模型在评估朊粒传播方面的发展进展。在tau-朊粒细胞实验的基础上,为β-淀粉样蛋白朊粒开发的实验表明,患者的寿命和阿尔茨海默病的严重程度与tau-朊粒和β-淀粉样蛋白朊粒的感染性有关,而与死后脑样本中不溶性惰性淀粉样斑块的量无关(阿尔茨海默病是一种双重朊粒病)。因此,细胞和动物模型提供了对加剧或抑制朊粒传播的途径的深入了解,这可能会加快神经退行性疾病治疗方法的出现。然而,尽管动物和细胞模型可以再现朊粒传播的许多方面,但重要的是要持续询问这些模型在多大程度上再现了导致疾病的精确特征,并根据需要进行改进。

已经报道了由tau、α-突触核蛋白和人脑膜来源的β-淀粉样蛋白形成的淀粉样纤维详细分子结构。这些精确的结构将有助于设计新的诊断方法,甚至可能还有治疗方法;这些结构研究带来的兴奋感是显而易见的。然而,在药物设计能够迅速进展之前,我们必须确定大型惰性淀粉样沉积物的结构、相应的感染性朊粒以及导致细胞死亡的毒性物质之间的关系。事实上,阿尔茨海默病治疗方面已经有一系列失败——测量阿尔茨海默病发病机制的惰性产物,如斑块和缠结,一直没有取得成效。了解朊粒传播和毒性的机制将带来可能阻止疾病进展的治疗方法。

用温斯顿·丘吉尔的话来说,“这不是结束。甚至不是结束的开始。但也许,这是开始的结束”。也许我们正处于“开始的结束”,在可预见的未来,我们将能够根据β-淀粉样蛋白朊粒生物学的进展,启动阿尔茨海默病有效治疗方法的开发。


⭐⭐⭐请注意,上述内容仅涵盖了文章的核心内容和结论部分,未包含所有技术细节和实验数据。完整内容请阅读原文


原文信息:

Prion biology: implications for Alzheimer’s disease therapeutics

DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30274-X

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