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【背景】心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）往往并存。我们研究了在考虑竞争事件影响的情况下，生物标志物对不同左心室收缩功能的心房颤动患者心力衰竭的发生和死亡预后的影响。
【方法】该研究纳入了来自ARISTOTLE试验的11,818名心房颤动患者，这些患者在入组时提供了心力衰竭病史信息、左心室功能评估结果以及用于测定代表心肾功能障碍（NT-proBNP、肌钙蛋白T、胱抑素C）和炎症（GDF-15、IL-6、CRP）的生物标志物的血浆样本。患者被分为以下三类：（I）射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，n=2,048），（II）射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，n=2,520），以及（III）无心力衰竭（n=7,250）。使用多状态模型（也考虑了重复事件）分析了生物标志物与心力衰竭住院和死亡之间的关联。
【结果】基线时，NT-proBNP、肌钙蛋白T、胱抑素C、GDF-15、IL-6和CRP的水平在HFrEF患者中最高，在无心力衰竭患者中最低。在中位随访1.9年期间，有546名患者至少因心力衰竭住院一次，819名患者死亡。所有研究生物标志物的较高水平均与这两种结局相关（所有P值均＜.0001），其中HFrEF患者的事件率最高，无心力衰竭患者的事件率最低。调整后的关联仍然存在，且首次事件相较于复发事件更为显著。
【结论】在服用抗凝药物的房颤患者中，表明心肾功能障碍和炎症的生物标志物有助于识别有发生心力衰竭或已存在心力衰竭恶化风险的患者。这些生物标志物可能有助于为房颤患者提供新型心力衰竭治疗的靶点。
心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）经常并存，具有许多共同的危险因素，并且与住院和死亡风险增加相关。大约40%的AF或HF患者会发展为另一种疾病，而在过去十年中，这种关联的程度几乎没有变化。反复研究表明，反映心血管功能障碍（N端B型利钠肽原[NT-proBNP]）、心肌损伤（心肌肌钙蛋白T）、炎症（生长分化因子-15[GDF-15]、白细胞介素6[IL-6]和C反应蛋白[CRP]）以及肾功能损害（胱抑素C）的生物标志物水平升高与AF患者发生心血管事件的风险相关。在服用抗凝药物的AF患者中，无论是由于射血分数降低（HFrEF）还是射血分数保留（HFpEF）导致的心力衰竭并存，与无HF的AF患者相比，其住院和死亡风险更高。在HF队列中，据报道，在HFrEF中，无论AF状态如何，较高的NT-proBNP水平（≥400 pg/mL）具有相似的预测价值，但在HFpEF中，与无AF的患者相比，AF患者的风险较低。然而，在有效口服抗凝治疗的AF患者中，关于心肾功能和炎症生物标志物水平与结局之间的关联，考虑到心肌功能（HFrEF、HFpEF或无HF）、基线时其他预测心血管事件的生物标志物以及竞争事件和重复事件的影响，尚未进行研究。识别AF患者中HF发生或恶化风险增加的患者可能有助于采取额外的特异性治疗干预措施。因此，我们使用多状态模型，在阿哌沙班减少心房颤动患者卒中和其他血栓栓塞事件（ARISTOTLE）试验中，研究了心肾功能和炎症生物标志物与HFrEF和HFpEF 中AF患者随后因HF住院和死亡之间的关联。
【方法】
研究设计与参与者
ARISTOTLE试验（阿哌沙班减少心房颤动患者卒中和其他血栓栓塞事件，ClinicalTrials.gov试验编号：NCT00412984）的详细情况此前已有报道。简而言之，ARISTOTLE是一项双盲、双模拟、多中心、事件驱动的临床试验，其中18,201例具有至少1项额外血栓栓塞危险因素的AF患者被随机分配接受阿哌沙班或华法林治疗，以预防卒中或全身性栓塞。本亚研究纳入了ARISTOTLE试验中所有在入组时具有HF病史和通过超声心动图、造影或放射性核素心室造影或磁共振成像测定的左心室收缩功能信息，且在随机抽样时血浆样本中可获得NT-proBNP、肌钙蛋白T、GDF-15、IL-6、CRP和胱抑素C水平的患者（n = 11,818）。在随机抽样时的试验病例报告表中收集了HF症状和左心室收缩功能的信息。患者被分为3类：（I）HFrEF（n = 2,048），定义为左心室射血分数（LVEF）≤40%（如果未提供LVEF值，则报告为中度或重度左心室收缩功能障碍），无论是否有HF症状；（II）HFpEF（n = 2,520），定义为有症状的HF和LVEF >40%（如果未提供LVEF值，则报告为正常或仅轻度左心室收缩功能障碍）；（III）无HF（n = 7,250），定义为无HF症状且LVEF >40%（如果未提供LVEF值，则报告为正常或仅轻度左心室收缩功能障碍）。ARISTOTLE试验和生物标志物亚研究均获得了所有研究地点的伦理委员会批准，并且所有患者均签署了书面知情同意书。
统计分析
对HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）、HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）和无HF三组以及所有患者的基线特征进行了总结，分类变量采用频数表示，连续变量采用中位数以及第25百分位数和第75百分位数表示。使用经验累积分布函数（ECDF）图展示了生物标志物的分布情况，并在各组之间进行了图形化比较。
从随机分组开始，对所有受试者进行随访，直至研究结束、失访或死亡。在此期间，记录了所有因HF导致的住院情况。
完全病例分析（针对结局的关联性分析）纳入了ARISTOTLE试验中所有记录了在随机分组后3个月内充血性HF症状、左心室收缩功能测量结果，以及在入组时有所有感兴趣生物标志物（NT-proBNP、肌钙蛋白T、GDF-15、IL-6、CRP和胱抑素C）水平的患者。对于左心室收缩功能的测量，分别有73.3%和47.9%的患者在随机分组后的365天和90天内进行了评估。结局包括所有首次和复发性HF住院以及所有死亡。为了考虑每位患者的多个有序事件，使用多状态模型（图1）研究了生物标志物与结局之间的关联。
该模型包含了患者可以以不同速率（λ）转移的不同状态。所有患者从入组（随机分组）开始，然后可以保持在入组状态，或转移到首次HF住院或死亡状态。首次HF住院后，患者可能出现复发性HF住院或死亡。这些状态的进出处理是不同的，因此该模型考虑了竞争风险和事件历史。为简化问题，在首次HF住院后，所有复发性HF住院都被归入同一状态，即不对第二次、第三次、第四次或更多次因HF住院的风险进行区分。各状态之间的转移率以每100人年发生的事件数表示。事件率采用泊松回归模型进行估计。在本分析中使用泊松模型而非传统Cox回归模型的原因包括：与更传统的半参数Cox回归模型（更侧重于相对效应）相比，全参数模型可以直接对事件率进行建模。所有模型均纳入了HF状态（即HFrEF、HFpEF或无HF）、感兴趣的生物标志物以及生物标志物与HF状态之间的相互作用。生物标志物采用自然对数进行对数转换，并以3个结点（分别位于样本的第10百分位数、第50百分位数和第90百分位数）的受限立方样条形式纳入。相互作用由HF状态和生物标志物线性部分的乘积表示，以节省模型中的自由度。因此，这假设了与生物标志物的关联函数形式在所有HF状态组中都是相同的，但曲线的（线性）斜率可以不同。由于生物标志物可以是非线性的，并且可以与HF状态相互作用，因此无法给出单个风险比或发病率比来总结关联。相反，关联以图形方式表示。当前模型公式允许对每个不同状态之间转移率的4个特定假设进行检验：（1）包括与生物标志物相互作用的HF状态的整体关联，（2）包括与HF状态相互作用的生物标志物的整体关联，（3）HF状态与生物标志物之间的相互作用，以及（4）与生物标志物关联的线性假设。通过以下两步向模型中添加变量进行调整：（第1步）随机治疗、年龄、性别、高血压、糖尿病、冠状动脉疾病（既往心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术中的任何一种）、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）史、身体质量指数（BMI）、心率、窦性心律和肾功能（肌酐清除率[CrCl]，在分析胱抑素C时未纳入），以及（第2步）包括第1步+ NT-proBNP和肌钙蛋白T。对于从随机分组开始和从HF住院开始得出的结局，在表2和表3以及补充表3和表IV中分别展示了在调整后的模型中针对上述指定的假设进行的总结。为了能够跨调整后的模型比较生物标志物，评估了每个生物标志物对其各自模型的部分贡献。贡献度通过各自模型中包括生物标志物（即包括相互作用项和样条项）的所有项的偏卡方统计量来衡量，较大的值表示关联更强。对于所有模型，还以图形方式展示了这些偏卡方统计量（减去所用自由度）。
【结果】
基线特征和人口统计
表1展示了射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和无心力衰竭（No HF）三组患者的基线特征。11,818例患者的总数据见补充表1。
总体而言，中位年龄为70岁（四分位距[IQR]为62-76岁），女性约占35%。在HFrEF、HFpEF和无HF组中，女性比例分别为21%、43%和36%。与无HF组相比，HFrEF和HFpEF患者更可能吸烟，有持续性或永久性心房颤动（AF）、既往心肌梗死、既往血管疾病和既往冠心病病史。对比两种HF组发现，高血压在HFpEF组（89%）中比HFrEF组（75%）更常见，而冠状动脉疾病在HFrEF组（34%）中比HFpEF组（22%）更常见。
生物标志物分布
表1和图2展示了HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）、HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）和无HF（无心力衰竭）三组中生物标志物浓度的中位数和分布情况。总体而言，除C反应蛋白（CRP，在HFpEF组中更高）外，所有生物标志物的分布在三个组中形状相似，通常HFrEF组水平最高，其次是HFpEF组，无HF组水平最低。三个组之间生物标志物的分布差异均具有统计学显著性（Kruskal-Wallis检验，P＜0.001）（见图2）。
不同生物标志物的经验累积分布函数。在x轴上，对于生物标志物的每个值，可以在y轴上读取值小于或等于该值的受试者比例。HF代表心力衰竭；rEF代表射血分数降低；pEF代表射血分数保留；NT-proBNP代表N末端B型利钠肽；hs-cTnT代表高敏心肌肌钙蛋白T；hs-cTnI代表高敏心肌肌钙蛋白I；GDF-15代表生长分化因子-15；IL-6代表白细胞介素6；CRP代表C反应蛋白。
与首次因心力衰竭住院或死亡的相关性
在随访期间，546例患者因心力衰竭住院，共发生819例死亡，其中709例在心力衰竭住院前死亡。中位随访时间为1.9年。无论生物标志物水平如何，心力衰竭住院和死亡的事件率在HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）组中高于HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）组，在无HF（无心力衰竭）组中最低（见图3）。基线时每种生物标志物的浓度与随机化后因心力衰竭住院和死亡的概率均呈正相关（见图3）。这些相关性在HFrEF、HFpEF和无HF组中针对每种生物标志物均保持一致，且对于首次事件的相关性比对于复发事件的相关性更为显著（比较图3和补充图2）。除胱抑素C与心力衰竭住院和C反应蛋白与两种结局外，其他生物标志物的对数水平与因心力衰竭住院或死亡的首次发生率的对数之间均存在强烈的非线性相关性提示（见图3）。
在调整其他预测性临床风险因素后，所有相关性仍然相似。即使将NT-proBNP（N末端B型利钠肽）和肌钙蛋白T纳入临床风险因素中进行进一步调整，GDF-15（生长分化因子-15）、IL-6（白细胞介素6）和C反应蛋白与两种结局之间的相关性仍具有统计学显著性。在存在NT-proBNP和肌钙蛋白T的情况下，与胱抑素C的相关性不具有显著性（图4）。
与心力衰竭住院后后续事件的相关性
除了上述关于首次事件发生时间的传统分析外，我们还评估了基线生物标志物与心力衰竭状态相关的后续事件之间的相关性。记录到的一名患者的最大心力衰竭住院次数为7次。总共有173例患者在心力衰竭住院后再次住院（总共有107名患者至少心力衰竭住院2次），心力衰竭住院后有110例患者死亡。总体而言，基线生物标志物水平与心力衰竭住院后发生的事件之间的相关性较弱，但事件发生率较高。这些相关性在所有生物标志物中于3个组别中保持一致，但有两个例外：（i）在无心力衰竭组中，白细胞介素6与心力衰竭住院后死亡之间的相关性更强（无交互作用检验的P值为0.004）；（ii）在射血分数保留的心力衰竭组中，C反应蛋白与后续心力衰竭住院之间的相关性更强（无交互作用检验的P值为0.001）。
【讨论】
在接受有效口服抗凝治疗的房颤患者中，与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者相比，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的心肾（N末端B型利钠肽原[NT-proBNP]、肌钙蛋白T、胱抑素C）和炎症（生长分化因子15[GDF-15]、白细胞介素6[IL-6]、C反应蛋白[CRP]）生物标志物中位水平更高，而无心力衰竭患者的这些生物标志物水平又低于心力衰竭的两个亚组。心力衰竭住院和死亡的事件率在HFrEF患者中最高，其次是HFpEF患者，无心力衰竭患者的事件率最低。无论基线时的心力衰竭状态如何，所分析的心肾和炎症生物标志物（NT-proBNP、肌钙蛋白T、胱抑素C、GDF-15、IL-6和CRP）水平升高均与心力衰竭住院和死亡的概率增加独立相关。这些研究结果表明，心肾和炎症生物标志物可为房颤患者新发心力衰竭住院和死亡提供重要的预后信息，无论患者是否已知患有心力衰竭或现有心力衰竭是否进展，与左心室收缩功能无关。利用多状态模型分析发现，基线生物标志物水平与首次事件的相关性比与复发事件的相关性更显著。
心力衰竭（HF）的发病率随年龄增长而上升，70岁及以上人群的发病率高达10%及以上，且由于人口老龄化的加剧，预计未来发病率将进一步提升。心房颤动（AF）也呈现出类似的趋势，估计一生中的发病风险为33%，且预计发病率将增加一倍。在房颤患者中，合并心力衰竭的患者比例高达40%，反之亦然，这两种疾病的共存是住院和死亡的主要风险因素。
尽管过去十年中，通过更好的抗血栓药物，房颤患者预防卒中的策略已得到显著改善，但心力衰竭住院和死亡仍然是重大问题，其事件发生率甚至超过了缺血性卒中，即使在接受口服抗凝治疗的无合并射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）或射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的房颤患者中也是如此。尽管卒中仍然是房颤患者担忧的并发症，但在接受口服抗凝治疗的合并房颤和心力衰竭的患者中，心力衰竭住院率比卒中率高2至4倍。此外，在接受抗凝治疗的房颤患者中，大多数死亡与心力衰竭相关，或因心力衰竭进展（14%）或因心脏性猝死（21%），而非因血栓栓塞（8%）。
这强调了除抗凝治疗外，还需要采取额外的预防措施，以进一步降低房颤患者的心力衰竭相关发病率和死亡率。更好地识别房颤患者中新发心力衰竭或现有心力衰竭恶化风险较高的患者，有助于制定更加个体化的治疗策略。因此，检测生物标志物水平可能有助于识别适合接受更精准上游治疗（如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、盐皮质激素受体拮抗剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、和/或导管消融术）的房颤患者。
先前已有研究表明，反映心肌应激、损伤、炎症和肾功能受损的生物标志物与房颤患者和心力衰竭患者随后发生心血管事件的风险增加有关，但迄今为止，这些生物标志物与同时患有这两种疾病患者的心力衰竭状况之间的关系尚未阐明。与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者相比，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的B型利钠肽（BNP）和肌钙蛋白水平更高。在最近一项针对22,000多名普通人群个体、调查新发心力衰竭风险的研究中，中位随访时间为12年，结果发现，与新发HFpEF相比，心血管生物标志物（包括N末端B型利钠肽原[NT-proBNP]、肌钙蛋白和C反应蛋白[CRP]）与新发HFrEF的关联更为密切。这些发现与我们的研究结果一致，即随着左心室收缩功能下降，生物标志物浓度升高，且无论左心室收缩功能如何，以及无论心率和窦性心律等临床变量如何，生物标志物水平越高，心力衰竭进展和致死性事件的可能性越大。
即使在调整了具有高度预测性的心脏生物标志物N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和肌钙蛋白T后，炎症生物标志物生长分化因子15（GDF-15）、白细胞介素6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）与心力衰竭住院和死亡之间的关联在所有3个组中仍然显著，这进一步强调了炎症反应的作用。与本研究结果一致，瑞士最近一项针对房颤患者的小规模队列研究也报告了IL-6和CRP与心力衰竭住院之间的类似关联，尽管该研究未考虑基线射血分数或校正与其他预后心血管生物标志物的共线性。炎症反应与房颤相关，尽管其具体机制仍不甚明了，但在实验动物模型中已提出NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体信号传导（IL-1β—IL-6通路的上游成分）与房颤发病机制之间存在机制联系。因此，如先前所示在冠状动脉疾病患者中，针对炎症反应的治疗干预可能对有心力衰竭风险的房颤患者有益。
本研究采用多状态模型证实，单次生物标志物测量可为首次后续事件发生的概率提供有用信息。但与后续事件之间的关联明显较弱，这强调了需要在事件发生后重新评估生物标志物浓度，以维持对未来风险的准确评估，正如2017年美国心脏病学会/美国心脏协会/心力衰竭协会（ACC/AHA/HFSA）在《2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会心力衰竭管理指南》聚焦更新中提出的当前IIa类建议所建议的那样，即出院前重新测量NT-proBNP等生物标志物。
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原文信息:
Biomarkers and heart failure events in patients with atrial fibrillation in the ARISTOTLE trial evaluated by a multi-state model
DOI: 10.1016/j.ahj.2022.03.009
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