Int J Mol Sci（IF：4.9），脓毒症生物标志物：进展与临床应用-一项叙事综述

1.介绍

脓毒症是由机体对微生物感染的失控反应引起的危及生命的器官功能障碍。这种重症疾病造成了巨大负担，其高发病率和死亡率便是明证。2017年，全球有超过4890万人被诊断为脓毒症，约五分之一的死亡是由该病导致的。Fleischmann-Struzek等人进行的一项荟萃分析显示，每年每10万人中有189例医院获得性脓毒症，死亡率为26.7%。由于其影响重大，世界卫生组织已将脓毒症列为最重要的卫生优先事项。

1991年，危重病医学会（SCCM）和美国胸科学会（ACCP）提出了脓毒症1.0的初步定义。符合两项或两项以上全身炎症反应综合征（SIRS）标准的急性感染被定义为SIRS。此外，还根据病情的严重程度制定了严重脓毒症和脓毒性休克的标准。2001年推出的脓毒症2.0定义并未显著改变，但纳入了复杂的临床诊断标准，这些标准被认为临床实用性有限，因此继续使用脓毒症1.0标准。虽然脓毒症1.0标准化了脓毒症的诊断标准，但后续应用表明，SIRS并非脓毒症诊断的必要条件，这凸显了制定新诊断标准的必要性。

2016年，欧洲重症监护医学会（ESICM）和SCCM组织专家小组经过广泛讨论后推出了脓毒症3.0。脓毒症3.0通常通过序贯器官衰竭评估（SOFA）评分进行诊断。然而，在临床环境中，建议对感染或疑似感染的患者进行初步评估时使用快速SOFA（qSOFA）评分。如果qSOFA评分等于或高于2分，则使用SOFA评分对患者状态进行更详细的评估。在感染存在的情况下，患者的SOFA评分比基线上升2分，表明器官功能障碍，从而指示脓毒症。此外，2016年的共识废除了严重脓毒症的概念，而是将脓毒性休克重新定义为在充分补液后仍需使用血管活性药物来维持平均动脉压至少65mmHg，同时血乳酸水平超过2 mmol/L。

目前，脓毒症的治疗主要包括抗菌治疗和一般支持治疗。脓毒症诊断后的早期治疗可以提高干预的成功率。许多脓毒症治疗药物失败，可能是因为在异质患者群体中错误地认为单一治疗策略可以同等程度地对抗所有临床表现、合并症和不同的预后能力。

现有的诊断标准评估了与脓毒症相关的器官损伤，但缺乏直接指示感染的标志物。虽然病原体检测被广泛认为是诊断感染最可靠的方法，但临床微生物培养和鉴定过程通常很慢，需要2-3天或更长时间，且往往阳性率较低。早期特异性诊断标志物的缺乏导致大约四分之一的脓毒症病例诊断延迟，从而导致治疗效果不佳和预后较差。这凸显了开发早期脓毒症诊断标志物的迫切需求。同时，也需要能够监测机体代谢状态并持续评估患者严重程度的生物标志物，特别是在与感染相关的病例中。

近年来，已发现250多种脓毒症生物标志物，且仍在不断发现新的标志物。脓毒症生物标志物近年来备受关注，因为它们有可能改善脓毒症和脓毒性休克的早期诊断和预后，尤其是在这些疾病普遍存在的重症监护病房（ICU）环境中。2020年至2023年间发表的研究强调了新型生物标志物及其临床应用，凸显了脓毒症生物标志物研究的不断发展。本综述全面概述了近年来使用的关键生物标志物，阐明了它们的临床意义，并介绍了具有前景的研究结果的新兴生物标志物。它强调了多生物标志物策略的进展以及在脓症管理中个性化医学的潜力。此外，它还探讨了大规模验证生物标志物的必要性以及最终将其整合到临床实践中的必要性，旨在改善治疗效果。

2.什么是理想的脓毒症生物标志物？

理想的败血症生物标志物应具有高灵敏度和特异性，以便尽早检测败血症并进行准确诊断。它应通过便捷的检测方法提供快速且精确的结果，帮助医疗人员及时干预。这种生物标志物既可以作为诊断工具，也可以作为监测参数，用于实时评估败血症的进展情况和治疗的有效性。此外，它还能为患者预后提供有价值的信息，确保在不同人群和临床环境中均表现出可靠的性能。这种理想的生物标志物具有成本效益且无创，能够减轻医疗系统的财务负担，并改善败血症管理中的资源分配。为了最大限度地提高这些生物标志物在有效管理败血症方面的效用，彻底的验证和明确的指南至关重要。

3.方法

3.1. 纳入与排除标准

本综述的纳入标准包括研究败血症诊断与预后相关生物标志物的文章，特别是专注于在人类受试者中进行的临床试验，评估生物标志物在诊断或预测败血症方面的有效性和可靠性。这些研究需发表在经同行评审的期刊上，并提供关于研究设计、参与者特征和结果的充分数据。排除标准包括未强调败血症生物标志物的研究、非经同行评审的文章以及数据不完整或模糊的研究。

3.2. 搜索策略

在PubMed和Web of Science数据库中进行了彻底的文献搜索。搜索策略结合了关键词和医学主题词（MeSH）术语，包括“败血症”、“生物标志物”、“诊断”、“预后”和“临床”。使用了布尔运算符（AND、OR）来优化搜索，重点关注截至2024年发表的研究，特别是2021年至2024年的临床研究文章。每个数据库的完整搜索策略如下所述。

PubMed：（“败血症”）AND（“生物标志物”OR“诊断标志物”）AND（“预后”OR“结果”）AND（“临床”）。

Web of Science：（“败血症”）AND（“生物标志物”OR“诊断标志物”）AND（“预后”OR“结果”）AND（“临床”）。

3.3. 研究选择

两名独立审稿人筛选了检索到的研究的标题和摘要，以确定哪些研究符合纳入标准。随后，对可能符合条件的研究的全文文章进行了评估，以确定最终是否纳入。审稿人之间的任何分歧都通过讨论或与第三方协商来解决。

3.4. 数据收集

使用标准化的数据提取表从纳入的研究中提取数据。提取的数据包括研究特征（如作者、年份、设计）、参与者详细信息（如样本量、人口统计学特征）、研究的生物标志物以及关于败血症诊断和预后的关键发现。

4. 脓毒症诊断生物标志物

在本综述中，引用了100多项研究，以全面概述败血症诊断生物标志物。这些研究的选择基于它们与所讨论核心主题的相关性，重点关注败血症生物标志物研究的最新进展，并强调其进展和临床意义。

4.1 常用的诊断生物标志物

4.1.1 C反应蛋白（CRP）

C反应蛋白是肝脏在暴露于如白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症细胞因子时合成的一种五聚体蛋白。这种蛋白能触发补体系统，并促使血小板、单核细胞和内皮细胞活化。在健康个体中，CRP水平通常较低，但在炎症或急性感染发生后4-6小时内即可升高，并在24-48小时内显著升高。

在最近的一项研究中，一组研究人员分析了279名重症监护室（ICU）患者队列的数据，以评估53种生物标志物及其在区分败血症与非败血症全身炎症反应综合征（SIRS）方面的能力。结果表明，没有一种生物标志物或生物标志物组合的表现优于CRP，CRP的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.76（95%置信区间[0.68–0.84]）。AUROC，又称曲线下面积（AUC），表示生物标志物区分阳性和阴性病例的能力；值越接近1表示性能越好。另一项研究表明，CRP水平高于59.25 mg/L（灵敏度74.4%，特异性65.4%）可用于诊断革兰氏阴性菌败血症，而较低的值则提示革兰氏阳性菌败血症。败血症患者入院后第3天CRP水平（败血症患者：182.9 ± 132.9 mg/mL；非败血症患者：93.46 ± 117.6 mg/mL；p = 0.030）和败血症指数（败血症患者：0.19 ± 0.19；非败血症患者：0.08 ± 0.08；p = 0.010）均升高。另一项研究提示新生儿败血症与母体孕晚期CRP之间存在关联，并表明这种效应可能取决于胎龄。

CRP作为败血症快速识别的有价值生物标志物，具有高灵敏度，但特异性有限。败血症相关（SSC）组织发布的指南强调CRP在败血症诊断和治疗中的关键作用。CRP常用于术后监测恢复情况，术后水平通常持续升高，然后逐渐下降。然而，其诊断准确性在不同临床环境和患者群体中可能存在显著差异。在创伤、手术和自身免疫性疾病的情况下，CRP水平升高并不一定意味着存在败血症，因为升高通常与无菌性炎症相关。相反，在局部感染中，CRP检测可能产生假阴性结果，因为炎症反应可能不够明显，无法触发CRP水平的大幅升高。虽然CRP单独用于区分败血症和非败血症的诊断准确性适中，但与降钙素原（PCT）结合使用时，其效力会大大提高。虽然可能没有单一的败血症生物标志物是完全理想的，但多种生物标志物的发现和研究至少可以帮助识别需要密切监测的败血症患者，从而促进及时诊断和治疗。

虽然血液中CRP水平升高可以表明体内存在炎症，但它并不特定于区分细菌感染和病毒感染。CRP水平在细菌感染和病毒感染以及其他炎症性疾病中均可能升高，使其成为非特异性的炎症标志物。虽然在某些情况下细菌感染的CRP水平可能比病毒感染更高，但其可靠性不足以明确区分两者。在临床实践中，医护人员通常使用包括CRP水平、白细胞计数和特定病原体检测在内的多项检测组合来帮助区分细菌感染和病毒感染。2022年的一项研究分析了使用估计C反应蛋白速度（eCRPv）作为区分急性细菌和病毒感染的新型标志物的有效性。研究发现，与病毒感染患者相比，细菌感染患者的eCRPv值显著更高，特别是在CRP水平中等、诊断通常不确定的情况下。这一发现表明，eCRPv > 4 mg/L/h是细菌感染的强烈指标，可加速急性发热性疾病的适当治疗管理。

4.1.2. 降钙素原（PCT）

当检测到细菌，尤其是革兰氏阴性细菌时，人体会激活巨噬细胞、单核细胞等免疫细胞，从而导致白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的释放。这些细胞因子会刺激肝脏和其他组织产生降钙素原（PCT）。PCT最初以无活性的前体蛋白形式合成，称为前降钙素原。这种前体蛋白在细菌毒素和炎症介质的刺激下会发生蛋白水解，从而释放出有活性的PCT形式。在病毒或轻度细菌感染中，PCT水平保持稳定或略有升高。相反，在严重感染或脓毒症期间，PCT水平在2-4小时内开始上升，24小时达到峰值，增加数百倍甚至数千倍。测量尿液PCT水平可为脓毒症患者提供有价值的信息，尤其是在尿路感染或尿源性脓毒症的情况下。此外，脑脊液（CSF）中的PCT水平有助于识别脓毒症患者的中枢神经系统感染，如细菌性脑膜炎。

2011年至2022年的一项荟萃分析纳入了2457项研究中的10项，以评估PCT的临床价值。结果显示，脓毒症患者的PCT水平（29.3±85.3 ng/mL）显著高于对照组（0.34±8.6 ng/mL）。近期研究表明，PCT的曲线下面积（AUC）值显著高于标准感染指标，突显了其在脓毒症诊断中的高价值。

来自六项研究的数据显示，尽管存在显著异质性，但PCT在成人脓毒症诊断中的敏感性和特异性分别为0.73（95%置信区间[CI][0.59, 0.87]）和0.77（95% CI[0.66, 0.88]）。这些值表明PCT的诊断性能仍然相当好。PCT在预测血培养阳性方面表现出更高的诊断准确性，AUC为0.72，诊断比值比为3.64，优于乳酸和高敏C反应蛋白。此外，PCT水平高于2.44 ng/mL（敏感性77.1%，特异性68.4%）可能表明革兰氏阴性细菌脓毒症，而较低值则提示革兰氏阳性细菌脓毒症。更高的PCT水平显著增加了革兰氏阴性菌血症阳性的可能性，诊断比值比为6.44，并且在扩大队列中表现出更好的性能。

收集了2021年1月至2022年12月期间入院的295例脓毒症患者，并根据其28天生存状态分为生存组和死亡组。以2.85 ng/mL为节点，低PCT水平组的28天生存率为93.4%，高PCT水平组的28天生存率为51.7%，两组间差异具有统计学意义（χ²=63.437，p<0.001）。研究显示，非生存者的PCT水平高于生存者（6.25±1.91 vs. 4.03±1.26，t=-11.546，p<0.001）[44]。

此外，PCT还可用于指导抗生素治疗。临床指南建议在PCT水平降至0.5 ng/mL以下或从峰值水平下降80%时停用抗生素。如果PCT水平持续升高（超过0.5 ng/mL），则建议继续使用或修改抗生素方案，直至水平下降。这些标准化程序已证明在减少抗生素总体使用量和加强抗生素管理方面具有有效性。将PCT作为生物标志物，可实现更精准的抗生素治疗，有助于减少不必要的抗生素使用，最大限度地减少抗生素耐药性的发展，并改善患者预后。通过密切监测PCT水平，医护人员可根据细菌感染的可能性，就抗生素的持续使用或停用作出明智决策。例如，重症监护学会（SSC）指南建议使用PCT水平来帮助决定脓毒症和脓毒性休克患者抗生素治疗的开始和持续时间。这些指南强调了脓毒症管理的多方面方法中PCT检测的关键作用。有必要进一步开展研究，以验证这些策略在更广泛临床环境中的适用性。

4.1.3. 白细胞介素-6（IL-6）

白细胞介素-6（IL-6）于1986年被发现，是一种由多种细胞产生的细胞因子，这些细胞包括免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）以及非免疫细胞（如成纤维细胞和内皮细胞）。通常，IL-6在血清中的浓度范围在1至25 pg/mL之间，但在脓毒症中，其浓度可能超过1 ng/mL。作为早期炎症介质，IL-6可促进T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖和分化，并刺激急性期蛋白的合成和分泌，在炎症反应发生后2小时内达到峰值。

IL-6对感染的响应速度比C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）更快，因此在中国，它作为脓毒症的一个重要早期生物标志物而受到重视。尽管IL-6并未被普遍纳入脓毒症管理指南中，但多项研究已突显出其作为脓毒症生物标志物的潜在价值。最近的研究表明，IL-6可以独立预测脓毒症的诊断，其敏感性为68%，特异性为83%，曲线下面积（AUC）为0.764。一项研究通过测量142例脓毒症和脓毒性休克患者血清中IL-6、PTX3和PCT的浓度，评估了这些标志物的临床实用性。该研究确定了脓毒症和脓毒性休克的最佳临界值，表明IL-6水平可有效区分这两种状况。

另一项研究在保定市第一中心医院调查了120例患者中T淋巴细胞亚群、IL-6和PCT与脓毒症严重程度的关系。结果显示，随着脓毒症严重程度的增加，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平降低，而IL-6和PCT水平显著升高。该研究得出结论，这些生物标志物的变化与脓毒症严重程度密切相关，并能预测康复结果，从而突显了它们的临床意义。目前仍在继续研究IL-6的临床意义及其纳入脓毒症管理指南的可行性。随着更多证据的积累，我们可能会看到IL-6检测在临床环境中得到更广泛的应用，以改善脓毒症管理和患者结局。

4.1.4. 高迁移率族蛋白B1（HMGB1）

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种非组蛋白核蛋白，在炎症过程中起着至关重要的作用。它可由活化的巨噬细胞分泌，或在细胞坏死和凋亡过程中释放。1999年，HMGB1被确定为脓毒症的晚期介质，作为一种损伤相关分子模式（DAMP），它通过Toll样受体4（TLR4）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）途径激活巨噬细胞，从而延长炎症反应。在脓毒症的后期阶段，HMGB1水平升高通常与不良结局相关，尤其是在伴有慢性炎症性疾病的患者中，这会导致更高的死亡率。HMGB1作为脓毒症诊断和预后评估的生物标志物具有前景，此外，它还有潜力预测脓毒性休克患者重症监护室（ICU）住院时间的长短。

尽管HMGB1尚未被纳入标准的脓毒症指南，但关于其作为生物标志物的研究仍在持续进行中。近期研究表明，当HMGB1水平达到1.20 ng/mL的关键阈值时，其曲线下面积（AUC）为0.58（0.35–0.78）。在15.27 ng/mL的关键浓度下，HMGB1在预测脓毒症患者ICU住院时间超过五天方面具有100%的敏感性和83.33%的特异性，AUC达到0.958。对209例脓毒症患者的临床数据进行了回顾性分析，结果显示，系统性免疫炎症指数（SII）、白细胞介素-35（IL-35）和HMGB1的水平与脓毒症的严重程度显著正相关（p < 0.05），且与脓毒症患者的预后显著正相关（p < 0.05）。

一些研究提议将HMGB1检测纳入脓毒症诊断和管理的多模式方法中，但在广泛实施之前，还需要进一步的验证和达成共识。

4.1.5. 胰石蛋白（PSP）

胰石蛋白（PSP）是由胰腺腺泡细胞分泌的一种急性期反应蛋白。PSP水平的波动与脓毒症的进展密切相关，为早期诊断和及时治疗提供了依据。荟萃分析和研究表明，PSP诊断脓毒症的合并敏感度和特异度分别在0.77至0.86和0.73至0.78之间，与降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP）相当。一项从1966年至2019年的荟萃分析，纳入了17项研究中的5项，旨在评估PSP的临床意义。研究表明，脓毒症患者（44.18 ng/mL）的PSP水平显著高于健康受试者（10.4 ng/mL），这表明PSP有望成为住院患者感染早期诊断的有前景的生物标志物。研究表明，在受伤后14天内分析血清PSP水平发现，与基线水平相比，在临床诊断为脓毒症前72小时内PSP水平增加了三倍，而在诊断为脓毒性休克前48小时内增加了十倍以上。法国、瑞士、意大利和英国14家ICU进行的一项多中心前瞻性观察性临床研究发现，在243例患者中，PSP水平在临床诊断为脓毒症前五天开始升高。PSP的曲线下面积（AUC）为0.75，与CRP和PCT相似，这表明持续监测PSP可能对治疗医院获得性脓毒症的危重患者具有潜在的临床益处。一项前瞻性多中心队列研究表明，PSP是预测特定亚组ICU患者（接受复杂腹部手术或急性坏死性胰腺炎的患者）感染严重程度和住院死亡率的指标。PSP的即时检测快速便捷，显示出早期识别脓毒症的强大潜力，尽管迫切需要通过大规模研究进一步验证。虽然PSP作为脓毒症生物标志物的前景看好，但值得注意的是，其临床应用尚未广泛普及。需要进一步研究以确定PSP在常规临床实践中的效用，并确定其相对于现有脓毒症生物标志物的敏感度和特异度。至于使用PSP作为脓毒症生物标志物的指南或建议，目前主要医学组织尚未发布具体指南或建议。然而，正在进行的研究和临床试验可能会在未来提供更多关于PSP在脓毒症管理中潜在作用的见解。

4.1.6. 可溶性CD14亚型（Presepsin）

可溶性CD14亚型（Presepsin）是一种新型免疫生物标志物，是CD14的可溶性形式。CD14是一种表面糖蛋白，属于Toll样受体（TLR）家族，表达于巨噬细胞和单核细胞上，对细菌配体（如脂多糖）具有高亲和力。尽管Presepsin尚未得到广泛应用，但其已在细菌性脓毒症诊断、抗生素治疗决策指导和脓毒症预后评估中进行了效用评估。

研究表明，Presepsin水平超过946 ng/L与革兰氏阴性细菌脓毒症密切相关。相反，600 ng/L的阈值在区分革兰氏阳性和革兰氏阴性感染方面并无效果。这些发现表明，Presepsin水平较高更可能指示革兰氏阴性细菌感染。然而，不同研究中Presepsin的数值范围及其预测准确性存在差异。一项多中心前瞻性队列试验研究了Presepsin指导策略是否能安全缩短脓毒性休克患者的抗生素治疗时间。在该研究中，656例患者被分为Presepsin组和对照组，Presepsin组根据Presepsin水平停用抗生素，而对照组遵循标准指南。研究发现，Presepsin组的无抗生素天数显著增加，住院时间和费用减少（p < 0.001），两组在死亡率、复发感染或器官衰竭方面无差异。目前，尚没有普遍接受的Presepsin阈值的相关指南或建议，有待进一步研究。比较盲肠结扎穿孔（CLP）、盲肠结扎（CL）和脂多糖（LPS）诱导的脓毒症小鼠模型中的Presepsin水平发现，血清Presepsin水平对细菌感染具有特异性。此外，研究发现重症COVID-19患者的Presepsin水平显著升高，且水平超过775 pg/mL与住院死亡率显著相关（灵敏度73%，特异度80%）。Presepsin水平在细菌感染时会升高，使其成为早期检测脓毒症的有价值生物标志物。监测Presepsin水平有助于评估脓毒症的严重程度和进展，指导治疗决策，并预测患者结局。然而，不同医疗机构和地区将Presepsin检测纳入常规临床实践的情况可能有所不同。

4.1.7. 分化群64（CD64）

CD64是免疫球蛋白G（IgG）Fc段的I型受体，持续表达于单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞表面，并介导细菌吞噬作用。非活化的中性粒细胞很少表达CD64；然而，在脓毒症患者血浆刺激下的中性粒细胞中，CD64表达显著增加。大量文献表明，CD64是急诊科和重症监护室（ICU）等不同临床环境中脓毒症早期诊断的有价值标志物。一项评估中性粒细胞CD64、降钙素原（PCT）和白介素-6（IL-6）对脓毒症诊断准确性的研究发现，CD64的灵敏度为0.88（95%置信区间[CI]，0.81–0.92），特异度为0.88（95% CI，0.83–0.91），曲线下面积（AUC）为0.94（95% CI，0.91–0.96）。一项涵盖2006年至2019年的文章综述评估了CD64的临床实用性，结果显示，其合并灵敏度和特异度分别为0.87和0.89，汇总AUC为0.94。一项前瞻性分析纳入了207例血液病患者（非感染组50例；局部感染组67例；脓毒症组90例）和26例健康志愿者，评估了血液病患者中CD64的应用。根据绝对中性粒细胞计数（ANC），将无感染的血液病患者分为正常ANC组、ANC降低组和ANC缺乏组。这三组之间的中性粒细胞CD64指数（nCD64指数）无统计学显著差异（P=0.586）。然而，非感染组（0.74±0.26）、局部感染组（1.47±1.10）和脓毒症组（2.62±1.60）之间的nCD64指数存在差异（p<0.001）。以脓毒症组和局部感染组之间的差异评估的nCD64指数诊断曲线下面积为0.777，高于PCT（0.735）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）（0.670）。nCD64指数的正似然比和负似然比也优于PCT和hs-CRP。该研究证实，中性粒细胞CD64（nCD64）指数可用于血液病患者脓毒症的早期诊断。另一项研究表明，nCD64指数联合CRP在预测脓毒症28天死亡率方面优于CRP、PCT、nCD64指数以及nCD64指数加PCT。多标志物方法可提高预测准确性，有利于脓症患者。脓症患者CD64水平升高甚至可在临床症状出现之前即指示存在持续感染，从而便于早期干预和治疗。尽管CD64尚未纳入脓症管理的常规临床指南，但一些研究和荟萃分析已强调其作为生物标志物的潜在实用性。一些机构和该领域的专家可能建议将CD64检测纳入脓症管理方案，特别是在早期识别和风险评估的背景下。

4.1.8. 可溶性髓样细胞触发受体-1（sTREM-1）

sTREM-1是一种表达于中性粒细胞、成熟单核细胞和巨噬细胞表面的糖蛋白。细菌感染可导致sTREM-1表达增加。作为TREM家族的一员，sTREM-1因其在血清、胸腔积液、痰液和尿液等体液中可量化，而成为感染疾病的一种有前景的生物标志物。一项纳入19项研究和2418名患者的荟萃分析评估了sTREM-1在疑似脓毒症病例中的诊断价值。结果表明，sTREM-1在高危患者中识别脓毒症具有中等的诊断准确性，合并灵敏度为0.82（95%置信区间[CI]，0.73–0.89），特异度为0.81（95% CI，0.74–0.86）。因此，有必要进一步开展大规模研究以全面评估sTREM-1的诊断准确性。最近的一项荟萃分析指出，循环sTREM-1在区分脓毒症与全身炎症反应综合征（SIRS）方面表现出高灵敏度（0.85，95%置信区间[CI]：0.76–0.91）和中等特异度（0.79，95% CI：0.70–0.86）。该研究显示，循环sTREM-1在预测脓毒症28天死亡率方面具有高灵敏度（0.80，95% CI：0.66–0.89）和中等特异度（0.75，95% CI：0.69–0.81），提示循环sTREM-1在脓毒症中具有诊断和预后预测价值。sTREM-1在区分细菌感染与非感染性炎症疾病以及在脓毒症中指导抗生素治疗方面的潜在作用已得到研究。目前，sTREM-1尚未在临床实践中得到广泛应用，需要进一步研究以确定其临床实用性，并规范其在脓毒症日常管理中的使用。

4.2. 新型诊断生物标志物

4.2.1. 环状RNA（circRNA）

环状RNA最早于20世纪70年代在病毒中被发现，随着生物信息学技术的不断进步，人们已在各种细胞中越来越多地识别出环状RNA。它们在基因转录和细胞过程（如增殖、自噬和凋亡）中发挥着重要作用，并与脓毒症密切相关。最近的研究提出，环状RNA可作为脓毒症诊断的有价值生物标志物，因为它们参与免疫反应并调节miRNA。一项研究通过超速离心法，从2018年9月至2019年1月在吉林大学第二医院接受治疗的25名脓毒症患者的血清以及22名健康个体的血清中提取外泌体，探究了外泌体中环状RNA在脓毒症中的作用。该研究通过微阵列分析对环状RNA的表达进行了分析。结果确定了132个显著差异表达的环状RNA，其中hsa_circRNA_104484和hsa_circRNA_104670在脓症患者中的表达显著增加。这些发现表明，这两种环状RNA可能作为新型诊断生物标志物。环状RNA已被证实参与人类疾病的发展，包括脓毒症相关的急性肾损伤（SA-AKI）。最近的一项研究发现，circ_0006944通过miR-205-5p/UBL4A轴加剧了SA-AKI的发展，它可能是SA-AKI潜在的治疗和诊断生物标志物。截至目前，将环状RNA作为脓毒症生物标志物的研究仍处于研究阶段，环状RNA检测在脓症管理方面的临床指南或建议中融入有限。然而，随着进一步的验证研究和临床试验，环状RNA最终可能会在脓症指南中占据一席之地，成为脓症患者早期检测、预后评估和治疗监测的可靠生物标志物。

4.2.2. HOXA远端转录反义RNA（HOTTIP）

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特点是快速纤维增生反应和早期炎症，而在脓毒症诱发的ARDS患者中，肺纤维化是决定预后不良的重要因素。长非编码RNA（lncRNA）是长度超过200个核苷酸的RNA分子，它们不编码蛋白质，但可以与DNA、RNA和蛋白质相互作用以控制基因表达。lncRNA的失调已成为脓毒症中急性呼吸窘迫综合征发病的重要诱因。特别是位于7号染色体q15.2位点的lncRNA——HOXA远端转录反义RNA（HOTTIP），已被确定为一种与炎症相关的基因。HOTTIP表达增加与急性痛风性关节炎的诊断和炎症介质过度分泌有关。一项涉及118名脓症患者和96名健康对照者的研究发现，HOTTIP是ARDS发展的风险因素。该研究证明，HOTTIP可以有效区分ARDS患者和非ARDS患者，其曲线下面积（AUC）值为0.847。因此，HOTTIP可作为脓症患者中ARDS诊断的有价值生物标志物。为了进一步确立HOTTIP作为脓毒症生物标志物的临床实用性，并将其潜在纳入临床实践指南，还需要进行更多的验证研究。

4.2.3. 微小RNA-486-5p

微小RNA（miRNA）是一类小型非编码RNA，它们在转录后水平调节基因表达，目前正作为脓毒症潜在生物标志物进行研究。miRNA作为内源性非编码转录后调节因子发挥着至关重要的作用，它们通过与靶mRNA进行碱基配对来实施负性调控。miRNA的异常表达不仅影响疾病的基本生物学过程，而且由于它们的进化保守性和稳定性，还可以作为潜在的诊断和预后指标。miRNA作为脓症生物标志物的实用性正在积极研究中。在众多miRNA中，位于人类8号染色体p11.21区域的微小RNA-486-5p（miR-486-5p）有望成为老年人肌少症的一种有前景的生物标志物。

在一项从2016年至2019年的研究中，对108名脓症患者、60名肺炎感染患者和101名健康受试者的血清miR-486-5p水平进行了评估。研究结果显示，脓症患者血清中的miR-486-5p水平更高（p < 0.001）。值得注意的是，血清miR-486-5p不仅可以将脓症患者与健康受试者区分开来（AUC = 0.914），还能显著区分脓症患者与肺炎感染个体（AUC = 0.814），这凸显了其作为脓症诊断生物标志物的强大潜力。这项研究强调了miR-486-5p作为脓症诊断生物标志物的广阔前景。此外，一项涉及50项研究、共计5225名脓症患者和4008名对照、涵盖48种miRNA的荟萃分析，评估了miRNA在疑似脓症病例中的诊断价值。结果表明，TmiRs（一种miRNA组合）的总体AUC为0.86，合并灵敏度为0.76，特异性为0.77，这表明miRNA在区分脓症方面具有中等程度的诊断准确性，可作为诊断生物标志物。此外，研究人员还检查了整体miRNA库中的单个miRNA，并发现miR-155-5p、miR-21、miR-223-3p、miR-146a和miR-125a是近期研究中最常用的几种。在所有miRNA中，miR-155-5p的SROC（总结受试者工作特征曲线）AUC最高，合并灵敏度为0.71（95% CI：0.67至0.75），合并特异性为0.82（95% CI：0.76至0.86），SROC为0.85，这表明miRNA，特别是miR-155-5p，可能是检测脓症的有用生物标志物。尽管miR-486-5p尚未被纳入脓症管理的既定临床指南或建议中，但正在进行的研究继续验证其在该领域作为生物标志物的实用性。随着支持使用miR-486-5p的证据不断积累，它可能会被纳入未来的指南中，以增强脓症护理中的诊断和预后能力。

5.脓毒症预后生物标志物

5.1. 常用预后生物标志物

5.1.1. 五聚素3（PTX-3）

PTX-3是五聚素蛋白家族的一种生物标志物，在炎症和感染的急性期反应中发挥着至关重要的作用。它由多种细胞类型合成，包括巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞、间充质细胞和胶质细胞，以响应病原体刺激或炎症条件（表3）。血液中PTX-3水平升高一直与更严重的脓症病例和不良结局相关。因此，测量PTX-3水平可帮助医护人员及时识别和治疗脓症，为感染严重程度和患者治疗反应提供有价值的见解。

尽管PTX-3尚未被纳入主要的脓症指南，如脓症休克和脓毒症管理国际指南（SSC指南），但正在进行的研究支持其作为脓症生物标志物的潜在用途。一些研究强调了PTX-3与其他生物标志物（如降钙素原）联合使用在提高脓症诊断和预后准确性方面的附加价值。在一项多中心试验中，研究了PTX-3在958例诊断为严重脓症或脓毒性休克患者中的临床和预后价值。在随机化后的第1、2和7天测量血浆PTX-3水平，患者接受白蛋白或晶体液进行液体复苏。初始PTX-3水平升高（72 ng/mL），与器官功能障碍的严重程度和新发衰竭的发生显著相关（p < 0.001）。尽管从第1天到第7天PTX-3水平有所下降，但在脓毒性休克患者中这种下降幅度较小（p = 0.0004）。第1天较高的PTX-3水平预示着新发器官功能障碍的发生，在脓毒性休克患者中，白蛋白补充与PTX-3水平降低显著相关（p = 0.005），但在无休克的患者中则无此关联。此外，一个完全调整的多变量模型确定了第7天的PTX-3水平是90天死亡率的预测因子。随时间推移PTX-3水平下降较小的患者90天死亡率风险更高。因此，早期PTX-3水平升高预示着随后发生的器官衰竭，而随时间推移PTX-3水平下降幅度较小与严重脓症和脓毒性休克中死亡率风险增加相关。

在一项前瞻性观察性分析中，PTX3、IL-6、PCT和乳酸的联合测量对脓症或脓毒性休克患者28天全因死亡率的预测性能优异，超过了序贯器官衰竭评估（SOFA）评分。一项涉及3001名患者的16项研究的系统评价和荟萃分析表明，PTX-3水平升高与脓症严重程度增加和全因死亡率升高显著相关。具体来说，PTX-3在病情更严重的脓症患者（标准平均差=18.5 ng/mL；标准误：4.5 ng/mL，p < 0.0001）和非存活者（标准平均差=40.3 ng/mL；标准误：6.8 ng/mL，p < 0.0001）中更高，死亡率风险增加91%（风险比：1.91，95% CI：1.53至2.46，p < 0.0001）[94]。在危重患者脓症诱导的急性肾损伤（AKI）研究中，PTX-3被确定为炎症和组织损伤的关键标志物。在脂多糖（LPS）诱导AKI的猪模型中，观察到肾组织中PTX-3沉积增加，血清水平升高，表明免疫激活和器官损伤显著。

5.1.2 肾上腺髓质素（ADM）

肾上腺髓质素主要由血管平滑肌和内皮细胞产生，也可在多种组织中合成，包括肾上腺皮质、肾脏、肺、血管和心脏。肾上腺髓质素具有多种生物学特性，如血管舒张、正性肌力作用、利尿、排钠和支气管舒张，并能通过调节血管活性来降低内皮通透性。

研究表明，肾上腺髓质素水平与脓毒症的严重程度、器官衰竭和30天死亡率相关，凸显了其在诊断和预后评估中的价值。脓毒症患者肾上腺髓质素水平升高与死亡率增加有关，这进一步强调了其在管理危重患者中的临床意义。一项涉及215例患者（109例脓毒症和106例脓毒性休克）的研究发现，肾上腺髓质素四分位数与器官衰竭数量、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分以及心血管、肾脏、凝血和肝脏功能受损相关。此外，肾上腺髓质素水平能够准确预测30天死亡率，表现与SOFA评分相当（曲线下面积：0.827 vs. 0.830）。一项纳入1867例患者（632例脓毒症和267例脓毒性休克）的回顾性观察性试验发现，脓毒症患者肾上腺髓质素水平为74 pg/mL，脓毒性休克患者为107 pg/mL，而非脓毒症患者为29 pg/mL。脓毒症和重症监护室（ICU）患者中，肾上腺髓质素水平升高与死亡率增加相关，其比值比分别为1.23和1.22。

研究表明，肾上腺髓质素前体的稳定中段区域片段（MR-proADM），由肾上腺髓质素前体（preproadrenomedullin）的45–92氨基酸序列组成，具有较长的半衰期，可作为体内肾上腺髓质素水平的间接指标。它易于检测，已被用作脓毒症和脓毒性休克的生物标志物。一项研究指出，MR-proADM可作为呼吸系统、凝血系统、心血管系统、神经系统和肾脏系统等五个器官系统衰竭的预测指标。与其他生物标志物和临床评分相比，MR-proADM在识别疾病进展风险患者方面更为准确。一项研究在90例患者（包括28例脓毒症、32例脓毒性休克和30例对照受试者）中评估了MR-proADM、降钙素原（PCT）和和肽素。结果显示，脓毒症和脓毒性休克组之间的MR-proADM水平存在显著差异，且未存活患者水平显著更高，表明其在评估脓毒症严重程度和预后方面的相关性。此外，MR-proADM水平与住院时长显著相关。这些结果表明，MR-proADM可作为诊断脓毒症、判断其严重程度和预测患者预后（包括死亡率和住院时长）的有价值生物标志物。一项纳入1089例患者（142例脓毒症和947例脓毒性休克）的随机对照试验发现，诊断后最初24小时内的MR-proADM水平与7天死亡率（曲线下面积：0.72，p < 0.001）和90天死亡率（曲线下面积：0.71，p < 0.001）相关。第1天和第4天MR-proADM水平持续升高的患者死亡率风险显著增加，其比值比分别为19.1（8.0–45.9）和43.1（10.1–184.0）[100]。此外，MR-proADM可通过连续肾脏替代疗法（CRRT）清除。尽管肾上腺髓质素作为脓毒症生物标志物的前景看好，但其纳入临床指南或建议仍在发展中。一些研究提出了肾上腺髓质素作为脓毒症诊断和治疗管理生物标志物组合一部分的潜在用途。然而，在肾上腺髓质素检测广泛应用于日常临床实践之前，还需进一步研究和验证。

5.1.3. 内皮细胞特异性分子-1（ESM-1）

ESM-1是由内皮细胞分泌的一种可溶性蛋白聚糖，其分泌在败血症患者和COVID-19患者中受到血管内皮生长因子和促炎细胞因子的调节。研究表明，血清ESM-1水平超过6.28 ng/mL可作为败血症患者死亡率的预后指标，其灵敏度为75.9%，特异性为61.3%。此外，血清ESM-1水平每增加1 ng/mL，死亡率风险就会上升11.1%。

在一项涉及56名COVID-19患者的研究中，与对照组相比，患者的血清内皮糖蛋白（即ESM-1）水平明显更高，这表明ESM-1有可能成为内皮功能障碍和炎症的生物标志物。然而，该研究未发现内皮糖蛋白水平与COVID-19严重程度或心血管疾病的存在有显著相关性，这表明其主要用途可能在于炎症状态的初步检测，而非作为疾病严重程度的预测指标。此外，在一项研究各种生物标志物对晚期新生儿败血症诊断效果的研究中，各组（包括有症状且感染的新生儿、有症状但未感染的新生儿和无症状对照组）的血清ESM-1浓度无显著差异。与降钙素原（PCT）和白细胞介素-6（IL-6）表现出高灵敏度和预测价值不同，ESM-1的表现表明它可能不是该病症的可靠生物标志物。由于ESM-1仍在正在进行的临床研究中接受评估，因此当前的败血症管理指南或建议中可能并未纳入ESM-1。医疗保健提供者必须了解有关败血症生物标志物的最新研究成果和指南，以便有效地将其纳入临床实践。

5.1.4. 纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）

PAI-1是患者纤溶异常的一个指标。作为凝血过程中的重要生物标志物，PAI-1在败血症中得到了广泛研究。研究表明，PAI-1水平可以预测败血症患者的28天死亡率，其关键浓度阈值为83 ng/mL。当PAI-1浓度超过83 ng/mL时，患者发生弥散性血管内凝血（DIC）伴多器官功能障碍综合征（MODS）的风险更高。

对181名败血症患者的研究显示，尤其是存在rs1799768单核苷酸多态性（4G/4G和4G/5G）时，血清PAI-1水平升高与28天死亡率增加显著相关（比值比[OR]为3.36；95%置信区间[CI]为1.51, 7.49）。这些结果表明，PAI-1可作为败血症的预后生物标志物，通过调节中性粒细胞活性和炎症反应来影响临床结局。血浆PAI-1水平升高与败血症的疾病严重程度和死亡率呈正相关，同时与败血症患者的急性肾损伤（AKI）也呈正相关。一项使用小鼠败血症模型的研究显示，与野生型小鼠相比，老年PAI-1基因敲除小鼠对败血症诱导的死亡率显著更高（生存率分别为24%和65%，p=0.0037），这表明PAI-1在管理败血症中，尤其是老年个体中，发挥了保护作用。这些发现表明，PAI-1可能是败血症的重要生物标志物和治疗靶点，特别是在减轻与年龄相关的易感性方面。

PAI-1的4G/5G多态性在儿科败血症中的潜在作用也得到了研究，一项荟萃分析显示，这些多态性与儿童败血症风险增加相关。该荟萃分析纳入了12项病例对照研究，共涉及860例病例和1144例对照，并发现了显著的相关性，特别是在高加索儿童中。这些结果表明，PAI-1的4G/5G多态性可作为儿童败血症易感性的遗传生物标志物，指出了它们在疾病预后和理解中的重要性。尽管PAI-1目前并未被主要败血症指南或建议作为常规生物标志物纳入，但其在败血症中的预后指示潜力正越来越得到认可。研究仍在继续，以进一步阐明PAI-1在败血症病理生理中的作用，以及其作为预测结局和指导治疗策略的生物标志物的实用性。

5.1.5. S100钙结合蛋白B（S100B）

S100B是血脑屏障破坏以及胶质细胞损伤和活化的标志物。它通常用于评估脑损伤的严重程度，并预测如卒中、创伤性脑损伤、脑病和谵妄等状况的结局。一项前瞻性队列试验显示，与第一天测量的水平相比，第三天测量的S100B水平在预测180天死亡率方面更为准确（曲线下面积：0.731 vs. 0.611）。在一项观察性研究中，22例脓毒性休克患者中有10例出现谵妄，S100B水平超过0.15µg/L的患者发生谵妄的比值比为18.0。此外，谵妄患者的血浆IL-6浓度更高，S100B和IL-6水平之间存在正相关关系。

在脓毒症相关脑病（SAE）的背景下，SAE常影响老年患者，主要表现为谵妄而无局灶性神经症状，S100B蛋白成为量化神经元和轴索损伤的有前景的生物标志物。在脓毒症相关脑病患者中也观察到S100B水平升高。对28项研究（涉及1401例SAE患者和1591例非脑病脓毒症患者）进行了系统回顾和荟萃分析。结果显示，与对照组相比，SAE患者的血清S100B水平显著升高（p < 0.00001），烧伤脓毒症患者的S100B水平也显著升高（p < 0.0002）。此外，预后良好的脓毒症患者血清S100B水平显著低于预后不良的患者（p < 0.00001），这凸显了S100B在SAE中的诊断和预后相关性。虽然常规影像学检查和实验室检测（如CRP和降钙素原）可用于监测脓毒症，但在特异性识别脓毒症性脑病方面存在不足。S100B水平升高，以及神经丝轻链（NfL），已被确定为预测脓毒症性脑病患者谵妄和不良结局的关键指标，这强调了它们作为该病症特异性和预后生物标志物的潜力。在临床应用中，S100B可与其他生物标志物和临床参数相结合，为评估脓毒症严重程度和预测结局提供有价值的信息。目前，关于将S100B作为脓毒症特定生物标志物的建议或指南可能有限。随着该领域研究的不断发展，必须及时了解相关医学学会或组织发布的最新发现和指南。

5.1.6. N端前脑钠肽（NT-proBNP）

NT-proBNP是心脏在应对心脏压力升高时产生的一种非活性前体激素。脓毒症发病后24小时内NT-proBNP水平升高与12个月时的简短体能表现测试（Short Physical Performance Battery）评分较低以及脓毒症后6个月和12个月时的握力减弱有关。

因此，脓毒症急性期的NT-proBNP水平可作为预测脓毒症幸存者长期身体功能受损和肌肉力量下降风险的有价值指标。脓毒症患者NT-proBNP水平升高反映了心脏压力和潜在的功能障碍，这可能使脓毒症的临床病程复杂化。监测NT-proBNP水平可以深入了解脓症患者的心血管状况，有助于预后判断，并可能为改善患者结局的治疗干预提供指导。另一项研究发现，非幸存者在入院时的NT-proBNP水平显著高于幸存者（7908 pg/mL vs. 3479 pg/mL）。入院时和入院后72小时NT-proBNP水平预测住院死亡率的曲线下面积（AUC）分别为0.631和0.648。在脓毒症患者中，NT-proBNP水平升高已被确定为左心室收缩功能障碍（LVSD）的重要预测因子，LVSD与较高的死亡率和心房颤动等并发症相关。该研究将NT-proBNP水平≥3270 pg/mL作为预测模型中的临界值，有效识别了存在LVSD风险的脓症患者。NT-proBNP与其他标志物（如高敏肌钙蛋白I（Hs-TnI）、降钙素原（PCT）和乳酸）一起，在诊断脓毒症中的心脏功能障碍方面证明是可靠的。在一项前瞻性队列研究中，评估了NT-proBNP在预测急诊科入院患者住院期间脓毒症相关死亡率方面的有效性。虽然其他评估评分（如国家早期预警评分2（NEWS2）和快速序贯器官衰竭评估（qSOFA））在检测初期脓毒症和脓毒性休克方面更有效，但NT-proBNP在评估脓毒症相关死亡风险方面表现更佳。将NT-proBNP测量纳入院前评估可以显著提高脓毒症相关结局的预后准确性。尽管将NT-proBNP作为脓毒症生物标志物的使用仍在发展中，但一些指南和建议已经开始将其纳入脓症患者的管理中。例如，脓毒症与感染性休克管理国际指南（SSC指南）提到了NT-proBNP在评估液体反应性和指导伴有心脏功能障碍迹象的脓症患者液体治疗方面的潜在作用。

5.1.7. 非编码RNA

长非编码RNA（lncRNA）在生长、发育、细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥着至关重要的作用。研究表明，脓毒症患者的lncRNA CASC2表达降低，且与急性生理与慢性健康评分II（APACHE II）、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-17A（IL-17A）水平呈负相关。此外，与幸存者相比，脓毒症非幸存者的lncRNA CASC2水平更低，这表明其可能具有预测脓症患者28天死亡率的潜力。

高表达的microRNA-155与脓症患者的不良预后相关。在脓症患者中，lncRNA肺腺癌转移相关转录本1（lnc-MALAT1）和microRNA-125a（miR-125a）与APACHE II和SOFA评分呈正相关，这使得lnc-MALAT1/miR-125a轴成为预测28天死亡率风险增加的指标。此外，lncRNA母系表达基因3（lnc-MEG3）与lnc-MEG3/microRNA-21（miR-21）的比值可作为脓毒症易感性增加的稳健指标，而miR-21则是脓毒症易感性降低的可靠标志物。

另外，脓症患者的microRNA-125a（miR-125a）和microRNA-125b（miR-125b）水平升高，对脓症风险评估具有预测价值。具体而言，虽然miR-125a在预测脓症患者28天死亡率方面表现不佳（曲线下面积AUC：0.588），但miR-125b的预测性能更优（AUC：0.699）。

需要更多的验证研究和临床试验来确认lncRNA CASC2作为脓症生物标志物的可靠性和可重复性。随着RNA生物标志物领域的不断发展，未来的脓症管理指南和建议可能会考虑将lncRNA CASC2与传统生物标志物一起纳入其中。

5.1.8. 其他

在一项前瞻性多中心队列试验中，对483名脓症患者进行了长达一年的监测。研究发现，炎症标志物（白细胞介素-6和高敏C反应蛋白）水平高且免疫抑制特征明显（可溶性程序性死亡配体1水平升高）的患者再入院率和死亡率增加，包括因心血管和癌症原因导致的死亡。另一项研究评估了白细胞介素-6（IL-6）、pentraxin 3（PTX-3）和降钙素原（PCT）在脓症和脓毒性休克患者中的临床意义。研究人员测量了142名参与者的血清IL-6、PTX-3和PCT水平，以评估其预后价值。研究结果表明，高IL-6组的28天死亡率显著高于低IL-6组，因此将IL-6确定为28天死亡的风险因素。

最近一项涉及114名患者的前瞻性观察性试验显示，自然杀伤细胞（NK细胞）上四种信号分子（PD-1、CD28、PD-L1和CD86）的表达水平与SOFA评分直接相关。在脓症等高抗原负荷条件下，PD-1/PD-L1的异常上调会破坏先天性和适应性免疫系统，导致多器官衰竭甚至死亡。PD-1正成为一种新型预后生物标志物，有望提高脓症患者SOFA评分的预测准确性。此外，脓毒症中高表达的CD39+调节性T细胞（Tregs）与SOFA评分和死亡率呈正相关，表明预后不良。单核细胞人类白细胞抗原DR（mHLA-DR）持续低表达与脓毒性休克患者的不良结局相关。脓毒性休克发作后48小时，mHLA-DR/CD14+表达显著降低会显著增加28天死亡率。另一项研究显示，CD13、CD64和HLA-DR在预测死亡率方面具有可接受的敏感性和特异性（CD13 AUC：0.824；CD64 AUC：0.843；HLA-DR AUC：0.804），而CD14和CD25则不能可靠预测死亡率。一项涉及49名脓症患者的研究中，34名患者发展为弥散性血管内凝血（DIC），导致8人死亡。DIC患者的C3水平较低，SC5b-9水平较高。根据SC5b-9四分位数进行分层（低：≤260 ng/mL；中：260–342 ng/mL；高：343–501 ng/mL；最高：>501 ng/mL）后发现，SC5b-9水平最高的四分位数患者凝血参数紊乱最严重，血小板减少持续时间延长，死亡率更高。

一项涉及51名脓症患者的研究评估了血浆中的闭锁小带蛋白（OCLN）、闭合蛋白-5（CLDN-5）、闭合小带蛋白-1（ZO-1）、降钙素原（PCT）和乳酸水平。OCLN和ZO-1水平随疾病严重程度增加而升高，且与APACHE-II、SOFA评分和乳酸水平呈正相关。ZO-1对住院死亡率的预测准确性与乳酸、APACHE-II和SOFA评分相当，优于OCLN和PCT[129]。另一项研究评估了可溶性FMS样酪氨酸激酶1（sFlt-1）、可溶性E-选择素（sE-选择素）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、可溶性血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）。所有这些内皮生物标志物均与脓症严重程度相关，其中sFlt-1与SOFA评分的相关性最强，sFlt-1和PAI-1的死亡率预测AUC值最高。

5.2. 新型预后生物标志物

5.2.1. 促动素2

促动素2最初被确定为一种参与蠕动调节的胃肠肽。然而，进一步的研究表明，促动素2在多种组织中广泛表达，包括中枢神经系统（CNS）、睾丸的非类固醇生成细胞以及免疫细胞。作为一种分泌蛋白，促动素2调控着多种生物过程。研究表明，与健康个体相比，脓毒症和脓毒性休克患者的促动素2水平显著降低，这种降低与脓毒症的进展密切相关。此外，向杂合子促动素2缺乏小鼠和野生型小鼠注射重组促动素2，可预防脓毒症相关死亡，并减轻脓毒症引起的多器官损伤。这些发现表明，促动素2可作为脓毒症的有价值预后生物标志物，强调了其在降低脓毒症致死率中的关键作用，并为脓症免疫治疗提供了一种新方法。尽管促动素2在研究中已显示出作为脓毒症生物标志物的潜力，但其纳入临床指南或建议仍在发展中。随着更多研究的开展和验证，未来促动素2有可能被纳入脓毒症管理的指南中。

5.2.2. 蛋白质C（PC）

蛋白质C（PC）是活化蛋白质C的前体，是一种依赖于维生素K的血浆糖蛋白。PC主要以其抗凝功能而著称，它通过抑制凝血因子V和VIII来调节凝血途径，从而减少纤维蛋白的形成以及血小板和其他凝血因子的激活。一项对12项评估PC预后价值的研究进行的荟萃分析显示，与非存活者相比，脓毒症存活者的PC水平显著更高；与伴发弥散性血管内凝血（DIC）的患者相比，未伴发DIC的患者的PC水平也更高。然而，这项分析受限于较高的偏倚风险以及敏感性和特异性方面数据不足的问题。要确认PC作为脓毒症早期预后生物标志物的临床效用，还需要进一步的研究。在重症脓毒症患者中，存在类似于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的分子表型，分为低炎症和高炎症两种，它们在结局和生物标志物特征（包括PC水平）方面存在显著差异。在高炎症表型中观察到PC水平较低，该表型还表现出更高的死亡率、升压药使用率更高以及菌血症更常见，这表明PC可以作为脓毒症严重程度的预后生物标志物。不同脓毒症表型中PC水平的差异表明，PC在定制治疗方案和预测患者反应方面具有潜在用途，特别是在使用活化PC等治疗效果因表型而异的情况下。PC检测目前还不是脓毒症管理指南的常规部分，但一些研究已经强调了其作为脓毒症患者诊断和预后有价值生物标志物的潜力。将PC检测纳入脓毒症管理方案可能有助于识别并发症高风险患者，并指导使用靶向治疗以改善结局。

6.脓毒症相关急性肾损伤（Sepsis-AKI）的生物标志物

脓毒症相关急性肾损伤（Sepsis-AKI）是重症患者常见且严重的并发症，显著增加了发病率和死亡率。目前，尚无批准的药物疗法可用于预防脓毒症相关急性肾损伤或在其发生后进行治疗。脓毒症相关急性肾损伤是一种复杂的临床综合征，涉及多种病理生理机制，包括炎症反应、血流动力学改变、微循环障碍和细胞损伤。在脓毒症相关急性肾损伤的背景下，已经研究和确定了多种生物标志物，每种生物标志物在病理学中发挥着不同的作用。

6.1. 炎症生物标志物

可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）由免疫细胞和肾小管细胞产生，与免疫激活和炎症相关。它是脓毒症患者急性肾损伤及其进展的预测因子。2023年的一项荟萃分析将高suPAR水平与急性肾损伤风险增加联系起来，表明其作为预后生物标志物的潜力。

6.2. 微循环障碍生物标志物

在脓毒症相关急性肾损伤的研究中，肾脏微血管内皮细胞一直是被忽视的细胞类型，然而，它们作为药物靶标具有巨大潜力。两项临床研究显示，部分脓毒症患者的血浆游离血红蛋白（CFH）水平显著升高，且CFH水平较高的患者死亡和脓毒症急性肾损伤的风险增加。床边测量CFH水平可能有助于预测CFH靶向疗法的临床试验，以便招募CFH水平升高且最有可能受益的患者。然而，为了推进此类试验，需要开发快速且准确的血浆CFH床边检测。

血管内皮生长因子（VEGF）由包括肾小管细胞在内的多种细胞在缺氧和炎症的刺激下产生。VEGF在血管生成和血管通透性方面发挥作用。在脓毒症相关急性肾损伤中，VEGF水平改变与内皮功能障碍和血管通透性增加相关，从而加重肾脏损伤。VEGF水平可作为脓毒症相关急性肾损伤中内皮损伤和炎症的标志物。监测VEGF水平有助于评估肾脏损伤的严重程度和治疗干预的有效性。然而，VEGF在脓毒症相关急性肾损伤中的作用复杂，因为高水平和低水平都与不同的结局相关。这种双重作用可能使其作为直接生物标志物的使用变得复杂。

内皮细胞特异性分子-1（ESM-1），也称为内皮糖蛋白，是由内皮细胞产生的蛋白聚糖。ESM-1参与血管通透性和炎症的调节。ESM-1水平升高与内皮功能障碍相关，并且与脓毒症相关急性肾损伤的严重程度有关。ESM-1作为内皮活化和炎症的标志物，其水平可以预测脓毒症患者出现急性肾损伤的风险，并可用于监测疾病进展。然而，ESM-1作为生物标志物的实用性可能受到其在不同临床状况和患者群体中可变性的影响，需要在大型研究中进一步验证。

7.多生物标志物方法

在脓毒症的管理和诊断中，采用多生物标志物方法因其可能提高识别和评估脓症准确性的潜力而备受关注。脓毒症是一种多层面的疾病，具有不同的病理生理机制，仅依赖单一生物标志物可能无法全面反映疾病的全部范围。通过整合反映免疫反应、炎症和器官功能障碍不同方面的多种生物标志物，可以对患者的状况进行更全面的评估。例如，降钙素原（PCT）指示细菌感染，而乳酸水平升高则表明组织低灌注和器官功能障碍。这些标志物的组合可以提供关于脓症的感染和代谢方面的见解。C反应蛋白（CRP）作为炎症的一般标志物，而白细胞介素-10（IL-10）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是与免疫反应相关的特定细胞因子。这些生物标志物的组合可以对脓症中的炎症级联反应进行综合评估。此外，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）作为脓症中免疫激活和预后的标志物，而内皮细胞特异性分子-1（ESM-1）则反映内皮功能障碍。整合这些标志物可以提供关于脓症中免疫反应和血管参与的见解。

多生物标志物方法在脓症的早期检测和根据患者进展为严重脓症或脓毒症休克的风险进行分层方面发挥着关键作用。通过纳入多种生物标志物，临床医生可以根据患者对治疗和疾病进展的个体反应定制治疗方案。生物标志物的组合允许对脓毒症的病理生理进行更全面的评估，从而更准确地诊断和监测疾病。尽管具有这些优势，但多生物标志物方法也并非没有限制。生物标志物水平在个体之间可能存在很大差异，并可能受到年龄、合并症和药物等因素的影响。标准化多生物标志物面板的解读是一个挑战。一些生物标志物的测量可能成本高昂，并且在临床环境中的可用性可能有限，特别是在资源有限的环境中。整合多种生物标志物的结果需要专业知识，并可能在临床决策中带来挑战，尤其是当面临相互矛盾或无法得出结论的结果时。

8.结论

早期诊断和预后在改善脓症患者预后方面发挥着至关重要的作用。本综述深入探讨了各种生物标志物，它们各自为脓症的病理生理机制、严重程度和预后前景提供了宝贵的见解。这些生物标志物有望实现早期诊断、监测疾病进展和预测预后。为了全面了解脓症中研究的生物过程与生物标志物之间的联系，请参阅图1。该图简洁地展示了炎症、凝血、内皮动态和血管舒张的关键途径及其相应的生物标志物，展示了脓症的复杂性。开发这些生物标志物的经济、无创且快速的检测方法对于将它们纳入常规临床实践至关重要；然而，还需要解决不同患者群体和临床环境中生物标志物水平差异等挑战。鉴于脓症的复杂性，采用多生物标志物方法对于提高诊断和预后准确性至关重要。结合各种生物标志物可以通过捕捉宿主对感染反应的不同方面来提高敏感性和特异性。进一步探索多生物标志物组合可能为脓症提供更全面的评估，从而促进制定个性化治疗方案和改善患者预后。此外，未来的研究应侧重于开展大规模、多中心试验，以验证这些生物标志物的有效性和可靠性。探索结合多种生物标志物可能会提高诊断准确性和预后精确度。技术进步和生物信息学可能为具有更高特异性和敏感性的新型生物标志物的发现铺平道路。总之，虽然没有任何单一生物标志物能够完全涵盖脓症的复杂性，但多种生物标志物的联合应用显示出在推进脓症管理方面具有潜力。持续的研究和创新对于超越当前限制、实现更有效、更个性化的脓症诊断和治疗方法至关重要。

图1 脓症的病理生理机制及相关生物标志物。这些生物标志物根据其诊断和预后作用进行分类，并区分了传统生物标志物和新型生物标志物。一些生物标志物具有双重功能，既可用于诊断也可用于预后，这反映了它们在脓症管理中的重叠作用。图中生物标志物的分布旨在表示它们在临床实践中的相关使用性。本图中使用的剪贴画来源于Servier Medical Art数据库（https://smart.servier.com，2024年6月20日），并进行了适当改编。

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