点击蓝字/关注我们
摘要：
【目前慢性心力衰竭（HF）的标准治疗基于临床判断，目标是实现最大耐受治疗方案。这一方法的复杂性可能导致心力衰竭管理中出现既定的治疗差距；因此，该人群的发病率和死亡率风险仍然极高。需要采取其他手段来改善心力衰竭患者的预后。利钠肽是心力衰竭疾病的生物标志物——其存在、严重程度和预后——并与已知对心力衰竭有益的治疗药物显示出独特的相互作用。因此，最近人们对“生物标志物指导”的心力衰竭护理产生了兴趣。这种方法涉及应用这些检测来识别需要强化治疗的患者，并提供疾病状态的客观“监测”。本综述探讨了利钠肽的生物学特性，讨论了其在心力衰竭中使用的合理性，并详细介绍了迄今为止在生物标志物指导护理中获得的总体经验。】
引言：
正如临床实践指南所述，在目前的标准心力衰竭（HF）管理中，几乎没有基于生物学的个性化护理的空间。这是因为指南制定的药物治疗是基于心力衰竭中常规使用的治疗药物随机对照试验（RCTs）的设计。这些RCTs通常采取一种“一刀切”的方法，将治疗药物滴定至目标剂量，或者至少滴定至最大耐受剂量（例如，受血压或心率相关副作用的限制）。这与针对治疗目标滴定药物的方法不同，正如在高脂血症中针对低密度脂蛋白和糖尿病中针对糖化血红蛋白所采取的方法。
可用于慢性心力衰竭（HF）患者的复杂药物组合，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）、β-肾上腺素能受体阻滞剂（BBs）和醛固酮拮抗剂（AAs），使这一问题变得复杂。即使在已证明这些治疗有益的左心室收缩功能障碍（LVSD）患者中，添加和上调药物的顺序也主要取决于临床医生的判断。此外，为了实现临床实践指南中概述的治疗目标，经常需要频繁就诊以进行持续评估和管理；需要相当高的技能来识别滴定治疗的机会，并需要临床敏锐性来实施此类更改。此外，将非药物治疗（如心脏再同步化治疗）添加到治疗干预序列中的决定在很大程度上取决于可能难以客观判断的任意指征，如心力衰竭症状的存在和严重程度。
因此，心力衰竭（HF）治疗选择的复杂性，以及推动其应用的主观和客观手段，常常导致护理质量的差距。心力衰竭临床实践指南中明确阐述的目标的遵循情况并不理想，因此，高风险患者经常被低估，进而未得到充分的治疗。2即使开了处方，心力衰竭治疗药物的剂量也通常远低于为每种药物设定的目标剂量。对这些局限性的认识导致人们越来越关注如何更好地识别那些需要增加或滴定心力衰竭治疗的患者，同时以客观的方式针对每位患者进行风险分层。相关目标是为最高风险出现不良结局的患者提供更好的护理，最好采用一种广泛可用、经济高效且易于解释的方法。不幸的是，目前这样的方法很少，临床医生除了临床判断外，几乎没有其他选项来支持他们的决策。
一个有趣的概念——一个允许个性化护理的概念——是利用既定或新兴的生物标志物检测结果，这些检测结果反映了每位患者体内的潜在生物学特征。这些标志物应提供重要的预后价值，以超越目前床边可用的信息，从而帮助指导治疗决策。理想情况下，它们的价值将来自于它们能够反映参与心力衰竭（HF）的发展、恶化和并发症的生物学过程。鉴于生物标志物的广泛可用性和易于评估的特性，以及其测量的无创性，这种方法非常具有吸引力。
在过去几年中，心力衰竭（HF）领域的生物标志物发展迅速。适用于该应用的候选生物标志物包括心肌细胞拉伸标志物（B型利钠肽（BNPs）、中区域心房利钠肽原）、心肌损伤标志物（肌钙蛋白T、肌钙蛋白I）、氧化拉伸标志物（中区域肾上腺髓质素原）、炎症标志物（C反应蛋白）、肥大和纤维化标志物（半乳糖凝集素-3和可溶性ST2）以及凋亡标志物（生长分化因子-15）。尽管近年来潜在的临床有用生物标志物的数量激增，但在生物标志物能够被认为准备好进行广泛临床应用之前，还有许多障碍需要克服；大多数提到的生物标志物尚未得到广泛使用。
关于生物标志物在心力衰竭（HF）管理中的应用的大多数数据都集中在当前的金标准——BNP类上，这包括BNP和氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。这些肽不仅提供了关于心力衰竭存在的有用信息，还提供了关于慢性心力衰竭预后的易于获得且有意义的信息。这些预后信息与疾病过程的生物学特性直接相关（如下所述），并补充了其他客观的风险评估方法。重要的是，BNP和NT-proBNP似乎都能识别出高风险出现不良结局的患者；它们还与心力衰竭的治疗相互作用，因此它们的连续测量可能反映治疗变化的成功或失败。这些特性使BNP和NT-proBNP成为心力衰竭护理的合理目标，可能允许进行个体化的疾病管理。
健康与心力衰竭中的利钠肽生物学特性
利钠肽生物学特征
利钠肽家族包括几种结构上相关的肽，它们主要在心脏中合成，并通过其神经激素作用参与维持体积和压力稳态以及调节心血管重塑途径。利钠肽的发现可以追溯到1981年，当时将心房组织提取物注射到大鼠体内会导致利钠作用，从而降低血压。随后，人们发现了第一个利钠因子并对其进行了表征，将其命名为心房利钠肽（ANP）。不久之后，在猪脑中又发现了两种结构上相关的肽，其中一种最初被称为脑利钠肽（现在称为B型利钠肽，BNP），另一种被称为C型利钠肽（CNP）。
CNP基因在多种人体组织中表达。它在血管内皮细胞和大脑中尤为突出，并且通常不被视为心脏激素。另一方面，ANP和BNP则主要从心肌细胞中分泌，在心房和心室组织中的基因表达程度有所不同。它们的基因彼此相邻，在1号染色体上串联排列。这两种肽在结构上具有高度同源性，作用于相同的鸟苷酸环化酶偶联的利钠肽受体A型，以产生利钠、利尿、血管舒张以及下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的下游效应。BNP的合成、分泌和清除特性与ANP不同，这表明这两种肽在生理和病理生理状态下发挥着不同的作用。鉴于BNP和NT-proBNP的重要性，本文的这一部分将重点讨论这两种肽。
B型肽只有一小部分储存在心肌细胞中，因此它们的分泌取决于对特定刺激的基因激活。如图1a所示，在BNP基因（利钠肽B，NPPB）诱导时，心肌细胞会产生一个134个氨基酸的前体前肽，该前体前肽随后被迅速切割成108个氨基酸的proBNP前体（proBNP108），同时脱落一个26个氨基酸的信号肽。proBNP108的进一步切割会产生具有生物活性的C端片段，即32个氨基酸的BNP，以及生物惰性的N端片段，即76个氨基酸的NT-proBNP。这一切割过程由蛋白酶furin和corin催化，部分发生在肽的分泌过程中。然而，也已在肌细胞内发现了切割后的肽，并且在外周血浆中检测到了完整的proBNP，这表明切割和酶促作用可能不仅限于分泌过程。事实上，最近的研究表明，实际上很大一部分循环中的NT-proBNP和BNP的测量值实际上是通过测定交叉反应来测量完整的proBNP。
图1a BNP和NT-proBNP的结构
利钠肽清除
利钠肽清除的机制有助于解释为什么NT-proBNP的半衰期比BNP更长（120分钟 vs. 20分钟），以及为什么它在循环中的浓度更高。BNP通过利钠肽清除受体和内肽酶的酶解作用从血浆中清除。相比之下，NT-proBNP不会被降解，也没有外周清除受体；NT-proBNP的清除是通过血流丰富的器官（包括肾脏）的被动过程进行的。BNP也被肾脏清除，但这一点经常被忽视；尽管随着肾功能的恶化，血浆中NT-proBNP/BNP的比值会升高，但一项机制研究计算出这两种肽的排泄分数相似，这表明它们的清除同样依赖于肾功能。随着肾小球滤过率的降低，NT-proBNP相对于BNP的相对增加，部分原因可能是内肽酶和利钠肽清除受体的肾外清除作用同时增加，这两种受体在肾功能受损时均会上调。
利钠肽生物学的翻译理解
多种刺激调节NPPB基因的表达，特定的病理生理机制可以解释心脏病与血浆肽水平之间的联系。其中，心肌细胞的机械性拉伸最为重要，反映了体积或压力的增加，这两种情况在心力衰竭（HF）中均可见到。心肌细胞的拉伸会导致NPPB基因的激活、从头肽的合成以及心室和心房心肌中分泌的增加。
利钠肽的释放也受神经激素的控制，通过旁分泌和内分泌机制。内分泌刺激参与介导对拉伸的反应，并表现出调节ANP和BNP基因表达的独特机制。例如，内皮素-1（ET-1）对心房和心室组织的刺激会导致ANP和BNP分泌增加；然而，只有通过BNP mRNA水平测量的NPPB才具有选择性反应。另一项研究表明，尽管血管紧张素II和ET-1的拮抗作用不会改变拉伸对心室肌细胞NPPB基因表达的影响，但机械负荷对心房肌细胞NPPB基因表达的影响依赖于ET-1。
与心肌细胞拉伸无关的低氧也会刺激肽的释放。急性低氧通过组织BNP mRNA水平和血浆NT-proBNP浓度来刺激心脏NPPB基因的表达；这种低氧或缺血触发与机械压力无关。体外培养的人心室肌细胞模型系统表明，暴露于低氧环境会刺激BNP的释放，并伴随BNP mRNA的增加，这可能是由于低氧诱导因子1增强了转录活性。低氧诱导因子1α在低氧环境下的稳定可以直接刺激NPPB基因表达和肽合成的证据进一步支持了这种关联。
影响有和无心力衰竭（HF）患者BNP或NT-proBNP浓度的重要因素有很多：在老年人和女性中，这两种肽的水平往往更高，而在大规模以人群为基础的研究中，肥胖与低利钠肽水平有关（有一些证据表明胰岛素抵抗可能是潜在的影响因素）。研究还表明，甲状腺功能障碍与利钠肽水平之间存在关联，特别是甲状腺功能亢进时BNP和NT-proBNP水平升高。其原因包括甲状腺功能亢进引起的左心室功能障碍和甲状腺激素的直接刺激作用，可能通过增加基因转录来实现。
HF中利钠肽浓度的临床解释
BNP或NT-proBNP释放的触发器
在本文中，全面讨论慢性心力衰竭（HF）患者利钠肽释放的临床触发因素超出了其范围，但回顾某些概念是值得的。如图1b所示，该过程很复杂，存在许多临床相关的触发因素。以某种简化但有用的方式来看，将BNP或NT-proBNP的浓度视为两个独立临床组成部分的总和是合理的：即体液状态和心血管结构与功能。
在心力衰竭（HF）中，由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）上调，导致对盐和水的强烈渴望，体内BNP的主要功能之一是介导利钠和利尿反应。体液超负荷及其导致的心肌细胞压力是利钠肽基因表达的主要触发因素，并占BNP和NT-proBNP释放的很大比例。另一方面，充盈压升高只是BNP或NT-proBNP分泌的多种临床触发因素之一，这突出了这些肽对各种心血管紊乱的敏感性。多种多样的心脏结构和功能异常都会导致两种利钠肽的释放（详见表1）。这些异常包括左心室收缩和舒张功能障碍、肺动脉高压、右心室大小和功能异常、心脏瓣膜病和心脏节律异常，这些在代偿性心力衰竭患者中很常见。
鉴于能够触发BNP和NT-proBNP升高的心脏异常数量众多，针对这些生物标志物进行的药物治疗调整（如下文所述）不应仅限于使用袢利尿剂来排除体液。相反，尽管在许多情况下利尿是一个合理的选择，但应根据患者利钠肽升高的具体触发因素来为患者制定个性化的治疗干预措施。
图1b BNP和NT-proBNP释放的临床相关性。
BNP或NT-proBNP结果的解释
BNP和NT-proBNP的生物变异性（与日常变化相关的、由决定正常释放的生物过程引起的变化）可能与其合成的微妙变化以及心脏充盈压、肺动脉压、血流动力学和清除率的动态变化有关。虽然BNP和NT-proBNP在极低浓度时的生物变异性很高，但在心力衰竭（HF）中观察到的利钠肽范围内，NT-proBNP的生物变异性或参考变化值约为25%，BNP约为40%；这表明升高或降低到这个程度意味着生理学上发生了显著变化。在基于BNP或NT-proBNP值的药物治疗决策中，这一点尤为重要。
重要的是，目前尚不清楚在改变治疗方案后，BNP或NT-proBNP需要多长时间才能达到新的稳定状态。尽管在这方面缺乏生物学数据，但临床数据表明，在改变治疗方案后2周，NT-proBNP值会观察到最重要且可靠的预后变化。
心力衰竭（HF）疗法对利钠肽浓度的影响
心力衰竭（HF）的治疗直接影响导致利钠肽水平升高的过程，而且众所周知，许多心力衰竭疗法在引入或加强时，都会降低BNP和NT-proBNP的浓度（表2）。这些疗法不仅包括袢利尿剂，还包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、β受体阻滞剂（BBs）、醛固酮拮抗剂（AAs）、运动疗法和心脏再同步化治疗。
如前所述，袢利尿剂通过降低心脏充盈压力和排除血管内血容量来降低BNP或NT-proBNP的浓度；当停用利尿剂时，可以观察到血清BNP或NT-proBNP水平明确升高。另一方面，螺内酯和依普利酮等保钾利尿剂虽然利尿作用相对较弱，但仍能降低利钠肽的值。其可能的作用机制是抑制醛固酮的其他下游效应，并减少心脏纤维化和肥大。事实上，实验表明，醛固酮信号通过p300/GATA4途径增强心肌细胞肥大，从而诱导利钠肽基因转录；螺内酯阻断盐皮质激素受体激活可抑制该途径。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）导致肽类水平下降，因为它们对充盈压力和心脏血流动力学有有利影响，以及它们对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的作用，特别是通过减少血管紧张素II的产生和激肽的积累。例如，在动物模型中，卡托普利治疗导致血浆利钠肽水平和心脏肥大的减少，同时伴有心钠肽受体密度和亲和力的变化。有趣的是，在高血压大鼠的主动脉中，利钠肽受体A型的基因表达上调，而ACEi治疗（而非钙通道阻滞剂）将受体基因表达水平恢复正常至正常血压对照组的水平。尽管这两类药物在降压方面的效果相同。随后的动物研究表明，卡托普利治疗可降低血压、利钠肽mRNA水平和心脏质量；与肼屈嗪相比，抑制心钠肽基因表达可能与减轻肥大有关，而与降低血压无关，再次表明与RAAS有关。
关于β受体阻滞剂（BB）治疗，非血管扩张性β受体阻滞剂最初可能增加BNP或NT-proBNP水平。这通常不是血流动力学受损或临床失代偿的指标，且与较差的长期预后无关。然而，在长期β受体阻滞剂治疗中，最终从药物中获益的患者两种利钠肽水平均下降，血浆BNP水平的变化程度可能与射血分数的改善相关。在动物模型中，用塞利洛尔治疗导致BNP mRNA表达下调，内皮型一氧化氮合酶水平和活性增加，心肌细胞肥大减轻，这表明β受体阻滞剂治疗和BNP水平降低的益处可能部分由一氧化氮释放增加介导。
除了药物治疗外，运动疗法和心脏再同步化治疗也可以降低BNP或NT-proBNP水平，这两种疗法都是心力衰竭患者护理的重要辅助手段。
利钠肽在心力衰竭管理中的应用指导
将利钠肽作为治疗靶点并实际应用于临床的功劳应归于基督城心脏内分泌学组。在他们的开创性研究中，研究人员表明，与以充血评分为指导的治疗相比，以抑制NT-proBNP值为目标的治疗与无事件生存率更高相关。自那以后，其他几项随机对照试验（RCT）也探讨了这一概念，一些试验显示指导治疗有明显益处，另一些试验显示参与者的亚组有获益，还有一些试验显示没有益处（表3）。对阳性和阴性研究的汇总分析表明，在标准治疗的基础上增加生物标志物指导的护理可使死亡率降低25%至30%（图3）。此外，这种方法普遍耐受性良好；无论试验总体结果如何，生物标志物指导的护理并未导致与治疗相关的不良事件发生率升高，这一发现表明，如果采用这种策略，临床判断能够维持安全性，从而让人放心。
尽管生物标志物指导的心力衰竭试验在设计上通常具有异质性、规模小且效力不足，但所获得的总体经验开始为如何使生物标志物指导的护理发挥最大价值提供清晰的认识。回顾过去，我们可以发现为什么有些试验失败了，而有些则没有。有了这样的理解，我们或许可以确定如何最好地应用这种方法。从这些试验中得到的教训包括以下几点。
首先，需要设定较低的利钠肽目标值：在中性或阴性试验中，最常见的缺陷是所使用的BNP或NT-proBNP目标值过高，以至于无法改善接受指导治疗患者的预后。例如，在一项未显示益处的研究中，即“门诊环境中根据脑钠肽水平调整晚期心力衰竭治疗方案的研究（STARBRITE）”，其目标BNP值基于患者出院时的水平，且仅在该水平翻倍时才调整治疗方案。该目标浓度接近450 pg/ml，远高于BNP风险截断值125 pg/ml，导致患者发生复发性事件的风险显著增加。事实上，STARBRITE研究中BNP浓度的变化非常小，低于BNP的参考变化值，这表明BNP浓度没有发生显著变化。另一项中性试验PRIMA（即“脑钠肽前体指导的慢性心力衰竭治疗能否改善心力衰竭的发病率和死亡率？”研究）同样根据出院后假定的稳定值设定NT-proBNP目标水平，且未显示指导治疗的明确益处。与STARBRITE类似，PRIMA研究中寻求的NT-proBNP浓度也过高，无法带来益处。
相比之下，在显示指导治疗可改善预后的研究中，研究人员寻求并实现了较低的利钠肽目标值。例如，BNP支持的收缩性心力衰竭治疗（STARS-BNP）试验的目标BNP水平为<100 pg/ml，而ProBNP门诊个体化慢性心力衰竭治疗（PROTECT）试验的目标NT-proBNP水平为<1000 pg/ml，与标准治疗相比，这两项试验均显示与生物标志物指导治疗相关的显著益处。此外，这两项试验均实现了较高的利钠肽水平降低百分比。
除了利钠肽目标值设定过高外，结果呈中性的研究通常在指导治疗组和标准治疗组之间未实现利钠肽水平的分离。这可能是由于研究两组中的患者均接受了更好的治疗，如瑞典心力衰竭指南和NT-proBNP分析干预研究（SIGNAL-HF）所示，在该研究中，β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的使用和剂量在两组中均有所增加。另外，这也可能是由于两组均未进行充分的剂量调整；事实上，这种情况更为常见。例如，在根据肽类调整心力衰竭项目（UPSTEP）研究中，尽管为年轻参与者组成的亚组设定了较低的BNP目标值（<150 pg/ml），但治疗组之间在治疗方案或BNP值方面并未出现显著差异。这些结果表明，在这些试验中，治疗策略基本上未经测试。
另一方面，在STARS-BNP试验中，接受生物标志物指导的受试者最终使用的ACEI、ARB和BB剂量更高，且预后更好。同样，在Berger等人进行的试验中，与接受标准治疗或强化治疗的受试者相比，接受生物标志物指导的受试者接受了更多的BB、ACEI或ARB以及螺内酯三联疗法，并实现了更低的NT-proBNP水平。这导致了整体预后的改善，其结果与PROTECT试验中观察到的结果相当。
在至少两项结果呈中性的研究（PRIMA和UPSTEP）以及一项显示积极趋势的研究（NT-proBNP辅助治疗以减少连续心脏再入院和死亡（BATTLESCARRED））中，人们做出了一个特别重要的观察。这些研究发现，如果利钠肽的减少仅由出色的临床护理（有指导或无指导）实现，那么预后就会得到改善。因此，这些研究支持了一个论点，即无论是由指导治疗还是由出色的护理导致的，治疗后较低的利钠肽值都是可取的。
第二个教训是，BNP指导或NT-proBNP指导的护理需要付出努力：在大多数阴性试验中，指导治疗组和对照组在受试者就诊次数方面没有差异。相比之下，在如PROTECT等产生积极结果的研究中，干预组的受试者比对照组进行了更多的门诊随访。由护士临床医生进行心力衰竭护理的疾病管理计划是实现密切随访的一种方法，这可能对优化生物标志物指导的护理至关重要。Berger等人进行的试验和BATTLESCARRED均证明了强化临床或多学科方法的好处；这些发现可以更普遍地应用于心力衰竭中的所有生物标志物指导护理。
尽管进行了适当和密集的治疗调整，但生物标志物指导护理导致的BNP或NT-proBNP水平降低往往无法最终实现目标值。综合经验表明，这些生物标志物值的任何程度的降低都比没有降低要好。事实上，在PROTECT研究中，相对于达到的NT-proBNP值，存在一个明显的风险梯度。达到1000 pg/ml目标值的患者风险明显低于中间值或更高值的患者（图4），且该水平保持在1000 pg/ml以下的时间长短可预测该方法的益处。这种“治疗反应时间”的概念与维生素K拮抗剂治疗期间通过国际标准化比值检测预测的益处非常相似，其中“在范围内”的时间越长，益处越大。
从生物标志物指导的心力衰竭试验中学到的第三个教训是，在使用生物标志物指导治疗时，治疗药物的添加或剂量上调应个体化，目标是对除袢利尿剂以外的治疗药物进行剂量调整：生物标志物指导的方法不应是一种主要由袢利尿剂驱动的策略。尽管利尿剂在降低BNP和NT-proBNP值方面有着强大的作用——特别是在这些值明显升高的情况下（例如，BNP≥500 pg/ml，NT-proBNP≥5000 pg/ml）——但在除了明显的容量超负荷之外的其他情况下，应首先指示对其他药物（如ACEI、ARB、BB和AA）进行剂量调整，并应持续重新评估限盐限水、评估用药依从性、改善心房颤动患者的心律控制、考虑开具运动处方以及优化心脏再同步化治疗。有趣的是，在PROTECT研究中，NT-proBNP指导的护理允许积极上调抗神经激素药物（特别是AA）的剂量，并下调袢利尿剂的剂量。鉴于使用袢利尿剂与RAAS激活有关，这是一个理想的结果。与这一发现同时，PROTECT研究人员表明，NT-proBNP指导的治疗策略与更大的心室反向重塑相关（图5），这大概反映了在最易受到这种有害过程影响的患者中，个性化应用抗重塑治疗（ACEI、ARB、BB和AA）有所增加。
因此，当正确应用时，生物标志物指导的管理似乎提高了护理的彻底性和治疗药物的选择。此外，鉴于升高的BNP或NT-proBNP水平可识别出发生不良结局（包括心室重塑、心力衰竭进展、住院和死亡）风险最高的人群，将该生物标志物作为目标不仅有助于识别这些通常难以识别的患者，还有助于弥补这些最高风险患者管理中众所周知的差距。
最后一点是，并非所有患者都会对生物标志物指导的护理产生反应：这并不会削弱生物标志物指导的心力衰竭护理的整体潜在益处，但它确实表明了认识到患者对心力衰竭治疗干预的不同反应的重要性。两项较大规模的研究——老年充血性心力衰竭患者强化与标准医疗治疗试验（TIME-CHF）和BATTLESCARRED——的结果表明，与年轻患者相比，老年患者从生物标志物指导的护理中获益较少。这一发现并没有指出生物标志物指导治疗的不足，而是强调了年龄对心力衰竭护理的影响：老年心力衰竭患者通常有不同的潜在疾病过程，也需要不同的管理方法。特别是，与左心室收缩功能障碍（LVSD）相比，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一个具有挑战性的类别，且缺乏明确益处的治疗方法，且该疾病在老年人群中的发病率更高。在已证明生物标志物指导治疗有益的研究中，特劳顿等人、STARS-BNP和PROTECT的研究仅纳入了LVSD患者，尽管伯格等人的研究确实纳入了HFpEF患者，但该研究中的绝大多数受试者（93%）患有LVSD。即使以靶向方式应用标准心力衰竭治疗，HFpEF患者也可能获益较少；因此，老年患者中HFpEF的高发病率可能导致了该人群中的不同结果。此外，老年患者对治疗的耐受性更差，且程度更严重，因此更难以实现药物的目标剂量。然而，老年患者仍然能够对生物标志物指导的护理产生反应，PROTECT研究的最新数据表明，老年患者的获益甚至大于年轻患者。可以推测，答案在于如何在接受指导治疗的老年患者中优化护理；此类患者可能需要更逐渐、更仔细的剂量上调，这实际上意味着需要更频繁地前往诊所就诊。
在某些情况下观察到的对利钠肽降低的抵抗也具有重要意义；心力衰竭治疗过程中的“无反应”（无论是标准治疗还是根据利钠肽值指导的治疗）与不良预后和更高几率的不良心室重塑相关。在这种情况下，需要回顾药物选择、评估心力衰竭药物的依从性，并仔细检查相关的生活方式因素。
结论
BNP和NT-proBNP的生物学特性强烈地支持它们作为监测和管理慢性心力衰竭患者的客观工具的适用性。现在，使用BNP或NT-proBNP进行生物标志物指导的护理已经有了足够的证据基础，这表明，当以与成功临床试验一致的方式使用时，该方法允许对心力衰竭治疗进行安全、个性化的优化，并显著降低不良结局的发生率。
心血管疾病中生物标志物指导治疗的未来包括合理探索如何使用BNP或NT-proBNP等监测工具对急性失代偿性心力衰竭患者进行短期管理。这类患者发生不良结局的风险极高，人们已经付出了巨大的努力来优化其护理。几项研究已经指出，心力衰竭住院期间利钠肽水平的变化与短期和长期不良结局均存在预后关联。然而，尚待确定的是，基于这些测量的治疗变化是否能改善结局。此外，由于BNP和NT-proBNP能够预测无症状受试者心力衰竭的发生和不良心血管事件，因此，考虑将它们用于基于人群的减少心力衰竭发生风险的治疗是合理的。
最后，如本综述前面所述，一旦更好地评估了其他生物标志物的价值，它们可能会补充或取代利钠肽。其中包括可溶性ST2、半乳糖凝集素-3、生长分化因子-15、中区域肾上腺髓质素原和高敏肌钙蛋白。这些“二线”生物标志物在预后方面都具有前景，并可能独立反映BNP或NT-proBNP无法识别的生物信号。然而，关于针对这些生物标志物升高的治疗方法，仍有许多未知之处，它们在未来用于指导心力衰竭管理的应用也仍是推测性的。鉴于这组二线生物标志物相对于利钠肽的附加价值，人们迫切期待研究它们在这一背景下的效用。
⭐⭐⭐请注意，上述内容仅涵盖了文章的核心内容和结论部分，未包含所有技术细节和实验数据。完整内容请阅读原文。
原文信息:
The role of natriuretic peptides as biomarkers for guiding the management of chronic heart failure
DOI: 10.1038/clpt.2012.187
---END---
⭐⭐⭐如果觉得上述内容对你有所帮助，请收藏并关注公众号。
历史文章：
