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近期的研究表明，关于阿尔茨海默病起源的争论可能即将结束，而其流行机制与朊粒病中错误折叠蛋白质的播种聚集有着不容置疑的相似性。朊粒病是一种渐进性、致命的神经退行性疾病，在人类中包括克雅氏病、库鲁病、格斯曼-斯特劳斯勒-谢因克氏综合征和致死性家族性失眠症。这类疾病的发生是因为朊粒蛋白（PrP）发生错误折叠，并迫使正常拷贝的PrP呈现出相同的自我传播的错误折叠形状。由此产生的蛋白质颗粒——朊粒——可以作为传染因子，在生物体之间传播疾病，且具有较长的潜伏期。虽然某些非人类物种中常见的感染性朊粒病，但人类朊粒病大多为特发性或遗传性，源于在受影响个体内部形成并传播的朊粒。无论其起源如何，所有朊粒病都源于同一基本过程：PrP的结构破坏和播种聚集。
朊粒具有多种促进其致病性的特性。它们由宿主编码的蛋白质组成，这些蛋白质通过其他PrP分子的类结晶转变而发生错误折叠和传播。朊粒的大小和形状各不相同，这些不同的三维构象会影响其致病特性（称为株系现象）。它们还可以抵抗大多数微生物和病毒灭活剂（如热和甲醛）的灭活作用。它们会在大脑内系统性地传播，并可能从中枢神经系统外部的来源侵入大脑。
阿尔茨海默病在病理学上的特征是存在两种错误折叠的蛋白质聚集体：斑块中的细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ）和神经原纤维缠结中的细胞内tau蛋白。随着阿尔茨海默病的进展，大脑会受到许多其他变化的困扰，这些变化加剧了关于聚集蛋白（尤其是Aβ）在驱动疾病中相对重要性的争论。遗传学和生物标志物证据日益消除了人们对Aβ是阿尔茨海默病最早定义特征的任何怀疑。然而，错误折叠的Ab在大脑中增殖的分子机制一直尚不明确。
小鼠模型研究表明，脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的聚集和传播方式与朊粒病中朊粒蛋白（PrP）的种子增殖方式基本相同（见图）。Aβ的种子由折叠异常的宿主编码蛋白组成，这些蛋白会使未受影响的Aβ分子结构发生异常。这些种子的尺寸和形状各异，后者赋予其类似菌株的特性。这些种子可以抵抗热和化学灭活，并在脑内和脑间传播。值得注意的是，与Aβ蛋白病（蛋白质错误折叠病）一样，tau蛋白病也是由蛋白质错误折叠和种子介导的聚集这一朊粒样分子过程引起的。然而，小鼠并未表现出阿尔茨海默病在人类身上出现的全部三种特征，即Aβ斑块、神经纤维缠结和可归类为痴呆的行为障碍。因此，缺乏Aβ种子聚集可导致人类阿尔茨海默病的直接证据。
当一种名为Aβ型脑淀粉样血管病的脑血管疾病在早年接触过垂体激素或来自人类尸体的硬脑膜的人群中被报道时，这种情况开始发生变化。研究表明，这些生物制品中的一些批次被Aβ种子污染，这些种子可能来源于死亡时正处于Aβ病理（阿尔茨海默病和/或脑淀粉样血管病）潜伏期的供体。尽管在激素制剂中也检测到了tau蛋白，但大多数获得性淀粉样血管病患者几乎没有或根本没有tau蛋白病，这表明材料中几乎没有或没有具有播种能力的tau蛋白。这些患者均未表现出阿尔茨海默病的完整临床病理特征。
最近，研究人员报告了一组儿童时期接受过从尸体中提取的人体生长激素治疗的患者。三十多年后，他们表现出了阿尔茨海默病的临床和/或病理特征，包括Aβ斑块、神经纤维缠结和早期痴呆。这些病例的复杂病史在推断因果关系时需谨慎，但认知衰退以及阿尔茨海默病特征性病变或生物标志物在异常年轻年龄段的出现，支持了一个临时结论，即存在一种朊粒样机制。
自1985年引入重组生长激素以来，导致这些罕见的获得性阿尔茨海默病病例的条件已基本不复存在，而且必须强调的是，阿尔茨海默病在日常情况下不会传播。考虑到所涉及病例的临床和病理复杂性，上述发现——即接受生长激素治疗的儿童后来出现阿尔茨海默病的特征——本身并不能明确证明该疾病的传播。事实上，在人类中传播该疾病的确凿证据可能无法获得。然而，鉴于先前的实验、遗传和生物标志物研究，以及大量关于人类获得性脑淀粉样血管病的报告，这一发现进一步增加了越来越有说服力的证据，表明阿尔茨海默病起源于Aβ的朊粒样错误折叠和种子介导的聚集。
朊粒原理的扩展在实用和理论层面都有着重要意义。通过将注意力集中在种子蛋白聚集这一核心过程上，朊粒原理有助于完善和聚焦诊断和治疗策略，尤其是在疾病早期阶段，此时进行干预可能产生最大的影响。通过更全面地了解年龄增长等风险因素如何促进和维持蛋白病种子的产生和传播，预防性方法将从中受益。还需要更深入地了解朊粒株现象和种子Aβ聚集的多种病理表现，因为这些可能包括有效的治疗靶点。例如，Aβ蛋白病与tau蛋白病之间的联系需要特别关注，Aβ蛋白病中炎症既是风险因素又是反应因素这一点也同样值得关注。此外，阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病可能具有传染性，这提醒我们在使用人源性生物制品时应采取保障措施，防止接受者暴露于蛋白病种子。
越来越多的证据表明，特定蛋白质的朊粒样种子聚集与许多神经系统和非神经系统疾病有关。除了阿尔茨海默病外，这些疾病还包括以α-突触核蛋白聚集为特征的帕金森病和路易体痴呆；多种tau蛋白病和非神经系统淀粉样变性；肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆谱系障碍；亨廷顿氏病；以及可能还有许多其他疾病。尽管这些疾病的表现形式各不相同，但朊粒样蛋白种子的共同机制为整合和加速，对日益增多的毁灭性退行性疾病类别的研究提供了尚未充分挖掘的机遇。
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原文信息:
The prion principle and Alzheimer's disease
DOI: 10.1126/science.adq5252
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