进展期胃癌异质性强、预后差，长期以来以化疗为主的传统治疗手段效果不够理想。近年来，尽管CHECKMATE-649、KEYNOTE-859、RATIONALE-305等临床研究报道，PD-1阻断联合化疗可使PD-L1阳性（PD-L1 CPS>5）的晚期胃癌患者取得生存获益，但仍有大量一线治疗进展患者表现出治疗抵抗，且仅有40%~60%患者能接受后续治疗。因此，研发可与PD-1抗体联合的协同治疗方案对胃癌的治疗尤为重要。
近期美国MD Anderson 癌症中心Jaffer A. Ajani联合麻省总医院Samuel J. Klempner教授团队等在美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）上发表了DKN-01（DKK1抗体）联合氟尿嘧啶/奥沙利铂和替雷利珠单抗（PD-1抗体）应用于一线进展期胃食管癌患者的临床研究“DisTinGuish研究”[1]。
研究结果显示联合阻断DKK1与PD-1的治疗方案在25例胃食管腺癌患者中的客观缓解率为73%，疾病控制率达95%。其在DKK1高表达胃食管癌患者中的客观缓解率高达90%，对于PD-L1低表达患者的客观缓解率仍然高达86%。由此可见，该项临床研究为DKK1作为胃癌患者治疗靶点提供了重磅临床证据，极大弥补了现阶段胃癌缺少有效治疗靶点的困境。
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心魏嘉教授团队自2020年起便在全球范围内率先开展DKK1作为胃癌免疫治疗新靶点的临床前研究[2, 3]，直接推动了Distinguish研究的开展。
受JCO杂志特邀，魏嘉教授团队对该研究撰写述评文章并于同期刊登[4]。文章对于DisTinGuish研究的研究靶点DKK1在肿瘤微环境中的生物学特征、促肿瘤作用以及后续治疗方向进行了深入探讨。
魏嘉教授在评述文章中指出，自从2003年起陆续有多项临床及临床前研究报道DKK1不仅在肝细胞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等免疫优势癌种的患者肿瘤组织中呈现高水平表达，而且在胃癌、胰腺癌、卵巢癌这样的免疫治疗劣势癌种中的表达水平也异常升高。不仅如此，其中大部分临床回顾性研究的分析结果表明DKK1在mRNA或者蛋白质层面的高水平表达与多个实体肿瘤患者的预后及肿瘤分期呈现显著正相关性，可作为多个恶性实体肿瘤的生物标志物。
DKK1已经被报道可以通过直接促进肿瘤细胞增殖加剧疾病进展。具体来说，DKK1可通过参与经典/非经典WNT通路、或者CKAP4-PI3K-AKT通路的信号激活或抑制来直接促进肿瘤细胞的增殖与进展。一方面，DKK1可以通过拮抗经典WNT通路、或者异常激活非经典WNT信号以促进肝癌细胞的增殖和侵袭。另一方面，自2016年起日本大阪大学Kikuchi教授发现DKK1的新受体细胞骨架相关蛋白4（cytoskeleton-associated protein 4, CKAP4），并陆续报道DKK1可与肿瘤细胞表面膜蛋白CKAP4结合使其发生棕榈酰化后激活下游的PI3K-AKT通路以促进食管癌与胰腺癌的发生发展。
此外，在免疫调节方面，近五年来陆续有权威研究报道DKK1可以通过多种方式阻碍适应性或固有抗肿瘤免疫应答以加剧癌症进展。其中，魏嘉教授团队2022年在《Cancer Immunol Res》杂志发表的研究报道DKK1诱导胃癌微环境中巨噬细胞免疫抑制表型介导负性肿瘤免疫调控，阻断DKK1则可有效重编程巨噬细胞增强PD-1抗体在胃癌模型中的治疗效果[2]。此外，同样有若干权威研究报道DKK1还可以诱导MDSC积聚、抑制T细胞和NK细胞抗肿瘤激活等介导肿瘤免疫抑制。由此可见，DKK1在胃癌等恶性肿瘤微环境中具有极为重要的影响，并且具有作为治疗靶点的潜力。
鉴于DKK1在肿瘤发生发展中的重要影响，目前已有多项靶向DKK1的临床前肿瘤研究取得积极结果。其中，DKK1的鼠源功能性抗体mDKN-01已经在胃癌、黑色素瘤、肺癌、肝内胆管癌、乳腺癌、前列腺癌等多个小鼠模型中观察到肿瘤控制效果。
此外，魏嘉教授团队还于2023年在《Cancer Science》杂志报道联合应用DKK1抑制剂WAY-262611与NKG2D CAR-T细胞治疗可在胃癌模型中发挥显著协同效果[3]。不仅如此，考虑到转移性胃癌如腹膜转移、骨转移等难以响应免疫治疗，未来可进一步开展临床前与临床研究探索靶向DKK1在转移性胃癌患者中的治疗价值。同时可以进一步开发DKK1表达（RNAscope、IHC score等）检测作为胃癌患者的免疫疗效预测指标，以期为胃癌患者带来更多治疗突破。
总体来说，鉴于目前胃癌临床一线免疫治疗的适应证仅包括PD-L1高表达患者，DisTinGuish研究是胃癌治疗领域的重大突破。DKK1可以作为PD-L1低表达这一占据主要比例胃癌患者人群的有效治疗靶点，极具临床应用前景。
主任医师、博士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院副院长、肿瘤中心副主任
南京大学临床肿瘤研究所副所长
科技部科技重大专项首席科学家
教育部“长江学者奖励计划”青年学者
中国青年五四奖章、钟南山青年科技创新奖、中国肿瘤青年科学家获得者
中国抗癌协会整合肿瘤学分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
中国青年科技工作者协会委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
江苏省政协委员、江苏省欧美同学会副会长
供稿 | 施涛 魏嘉 （南京大学医学院附属鼓楼医院）
[1] Klempner S J, Sonbol M B, Wainberg Z A, et al. DKN-01 in Combination With Tislelizumab and Chemotherapy as First-Line Therapy in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: DisTinGuish [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2024: Jco2400410.
[2] Shi T, Zhang Y, Wang Y, et al. DKK1 Promotes Tumor Immune Evasion and Impedes Anti-PD-1 Treatment by Inducing Immunosuppressive Macrophages in Gastric Cancer [J]. Cancer immunology research, 2022, 10(12): 1506-24.
[3] Zhang Y, Liang K, Zhou X, et al. Combination therapy of DKK1 inhibition and NKG2D chimeric antigen receptor T cells for the treatment of gastric cancer [J]. Cancer science, 2023, 114(7): 2798-809.
[4] Shi T, Wei J. Targeting DKK1 to Remodel the Tumor Microenvironment and Enhance Immune Checkpoint Blockade Therapy [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2024: Jco2401619.
