目前，合成有机分子笼最有效的方法是基于亚胺缩合的分子自组装。通过装配后共价锁定将亚胺转化为二级氨基可以解决亚胺键的稳定性问题。然而，水溶性差这一问题更为棘手，难以解决。因为需要在自组装过程中加入刚性芳香成分以产生空腔，使得分子笼具有一定的疏水性。
在此，作者研究了亚胺锁定结构的新的识别特性(图1)。作者成功合成了在水和磷酸盐缓冲液中都具有溶解性的功能化分子笼。此外，该分子笼对阴离子表面活性剂表现出独特的选择性，表现出一种独特的行为，可以作为不溶性阴离子胶束形成的模板剂，从而完全消除水溶液中的表面活性剂。
图1.开发能够沉淀阴离子表面活性剂的分子笼的合成方法示意图。
首先，作者以1,3,5-三(氨基甲基)-2,4,6三甲基苯(A)和三(4-甲酰苯基)胺(B)为原料，采用希夫碱缩合反应制备了分子笼A4B4。这一过程形成了一个四面体亚胺基分子笼，其空腔直径为10 Å。作者发现，在甲醇中加入硼氢化钠，这种分子笼可以直接被还原(图2a)。接着，作者测定了A4B4在有机溶剂和水溶液中的溶解度。在与HCl或三氟乙酸(TFA)质子化后，A4B4在水、二甲亚砜和DMF中的溶解度显着提高。因此，可以利用1H NMR谱图进一步表征该化合物。在氘代DMSO中，A4B4只表现出一组尖锐的信号峰(图2b)。这可以归因于分子笼内芳香环的快速旋转，导致高度对称的结构。相反，分子笼在酸性D2O中的1H NMR谱显示出明显拓宽的信号峰，表明疏水效应导致结构坍塌(图2b)。
为了确定A4B4在生物应用中的潜在效用，作者在中性pH的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中检测了它的溶解度，发现分子笼在这种介质中不溶(图2c)。
图2.分子笼A4B4的合成与表征。(a)分子笼的制备；(b) A4B4在DMSO和D2O中的1H NMR谱图。
作者选择研究这些氨基的潜在用途，解决了A4B4的溶解度限制。作者使分子笼带正电荷，目的不仅是赋予水溶性，而且还增强了分子笼对阴离子分子的识别能力。因此，作者合成了一种新的衍生物，称为p-A4B4(图3)。
图3.p-A4B4的合成与表征。(a)分子笼的制备；(b)纯化后p-A4B4的HPLC谱图；(c)预测(紫色剖面)和获得(红线)p-A4B4的质谱图。
当用p-A4B4滴定十二烷基硫酸钠(SDS)的水溶液时，作者观察到SDS信号消失，同时在核磁管内形成固体，仅仅0.04等量的分子笼就足以触发所有SDS分子的沉淀。为了量化SDS信号的减少，作者使用1-乙基-3-甲基咪唑氯作为内标进行了滴定。值得注意的是，作者观察到SDS浓度的降低与添加分子笼呈线性关系(图4b)。这一发现表明，每个带+12电荷的分子笼具有诱导24个阴离子SDS分子沉淀的能力。SDS的CMC约为8 mM，因此，SDS分子在滴定所用的浓度下不会形成胶束。
图4.p-A4B4与SDS的相互作用。(a)用p-A4B4(从0到0.04当量)在D2O中滴定SDS (1 mM)的1H NMR谱图；(b)滴定的线性拟合；(c)核磁管的照片，显示在SDS (1 mM)溶液中加入0.04等量的p-A4B4后形成的沉淀。
为了探索脂肪链与沉淀现象之间的关系，作者研究了两种具有不同长度脂肪链的SDS类似物，它们都是带负电荷的磺酸盐表面活性剂。最初的类似物包括一个磺酸盐头基和一个16碳脂肪链，命名为16C, CMC为0.22 mM。相比之下，第二个类似物具有一个更短的尾部，仅包含6个碳，命名为6C。当作者用p-A4B4进行1H NMR滴定时，16C表面活性剂表现出与SDS类似的行为，导致沉淀(图5a)。值得注意的是，与SDS相比，p-A4B4显示出更明显的s形形状(图5d)。这些影响可能源于表面活性剂比SDS更容易形成胶束。相反，6C表现出类似芳香疏水阴离子的行为，它显示出相互作用，但没有沉淀(图5b)。在p-A4B4滴定过程中，6C的脂肪族信号有明显的变化趋势;它们表现出一致的前场移动和扩大，保持恒定的积分。
作者对该分子笼与油酸钠的相互作用进行了研究。与之前的表面活性剂相比，油酸盐的极性头基是羧酸盐部分，而其脂肪族尾部由18个碳原子和一个不饱和碳原子组成。尽管与SDS相比，其化学结构不同，但结果与先前表面活性剂观察到的结果非常相似，在添加0.05等量的p-A4B4后显示完全沉淀(图5c)。这些实验强调了p-A4B4与其他分子的相互作用主要是由静电吸引驱动的。然而，沉淀现象是阴离子表面活性剂特有的，这种沉淀发生在浓度明显低于表面活性剂CMC的情况下。
图5.三种不同的表面活性剂(1 mM)与p-A4B4在D2O中滴定的1H核磁共振谱图。
为了从微观上理解分子笼-表面活性剂的相互作用，作者对水溶液中不同表面活性剂存在下的p-A4B4进行了分子动力学(MD)模拟。首先，作者在模拟单元中使用随机分布的表面活性剂进行模拟，随着时间的推移监测它们与p-A4B4的距离，并使用聚类分析来评估其结合。这些模拟表明，大约有25 ~ 31个SDS分子迅速结合到p-A4B4上，而结合的CTAB和6C表面活性剂的数量在较低的数值上趋于稳定。与CTAB相比，6C的结合增加，结合SDS的总数与实验结果一致。由于这些模拟的特征是表面活性剂浓度高于CMC，表面活性剂通常形成小聚集体，随后会吸附到p-A4B4上。为了模拟更稀释条件下的相互作用，额外的模拟逐渐将SDS引入细胞，但SDS继续有效地与p-A4B4结合（图6a）。这些发现表明，模拟准确地捕捉了表面活性剂/ p-A4B4体系的基本物理特性。
阴离子表面活性剂的增强结合导致了表面活性剂与p-A4B4的阳离子部分特异性相互作用的假设。为了探索这一点，作者监测了吸附表面活性剂的离子和脂肪基团与p-A4B4的″内部″(源自A4B4)、“外部”(悬垂的中性部分)和“阳离子”(带正电的季铵)区域相互作用的频率。图6b显示阴离子表面活性剂的离子基团确实优先与p-A4B4的阳离子区相互作用。然而，脂肪基团和p-A4B4的所有区域之间也存在大量的相互作用。虽然SDS和C6之间的行为相对相似，但CTAB与p-A4B4之间的相互作用特异性较低，特别是对其离子基团。在所有表面活性剂中，脂肪尾部对p-A4B4的内部区域表现出一定的偏好。综上所述，这些结果表明，静电和分散相互作用是p-A4B4功能的基础，因为选择性结合主要是由p-A4B4的阳离子功能化驱动的，而疏水核心区提供了与脂肪基团的稳定相互作用。
图6.p-A4B4和表面活性剂的MD模拟。
综上所述，作者已经在亚胺自组装的分子笼中实现了溶解度和主客体性质的精确调控。这一成就归功于两步组装后的改进：首先，共价锁定机制使得亚胺键减少；其次，使生成的二级胺结合带正电的基团。这种改性不仅使笼形物具有水溶性，而且赋予其对阴离子表面活性剂的亲和力，使其能够完全去除阴离子表面活性剂。
文献详情
Title：Engineering a Surfactant Trap via Postassembly Modification of an Imine Cage
Authors: María Pérez-Ferreiro, Quinn M.Gallagher, Andrea B. León, Michael A. Webb,* Alejandro Criado,*and Jesuś Mosquera*
To be cited as: Chem. Mater., 2024, 36, 8920−8928.
DOI: 10.1021/acs.chemmater.4c01808
通讯简介
湖南大学何清课题组
研究方向｜超分子化学
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