上海交通大学张绍东团队JACS：具有拓扑手性的三聚体互锁笼

图1 具有拓扑手性的交织三聚体索烃的形成示意图。( a )与链状类似物相比，交织的三聚体索烃是主要的互锁产物；( b )相互交织的三聚体索烃是拓扑手性的，而二聚体和链状的三聚体索烃是非手性的。

图2 三聚体TCC - 1的合成及结构表征。( a )二胺单体L3与三醛TFPT反应生成TCC - 1的示意图；( b )纯TCC - 1的¹H NMR谱；( c ) TCC - 1晶体结构的侧视图和俯视图。

作者选择具有合适长度的二胺连接体L3与1，3，5 -三( 4 -甲酰基-苯基)三嗪( TFPT )作为单体结构，这种平面结构能确保在笼腔内实现有效的π-π堆叠，为后续提供有效的模板效应。此外，他们在每个单体结构上引入侧链异丙基，以增强溶解性，并用于NMR谱对反应物种的鉴定。在¹H NMR谱图中，可以清晰地观察到3组等强度的信号，与最外层笼子( a₁ / b₁ )上的异丙基信号相比，内层笼子( a₂ / b₂和a₃ / b₃)上的异丙基信号明显向高场偏移，这可以归因于结构中的屏蔽作用。

通过将甲醇扩散在氯苯溶液中，得到了TCC – 1的单晶。TCC - 1属于三斜晶系，P1空间群。从结构中可以看出，3个单体笼是三重互锁的，每个笼子臂与臂之间都被另外2个笼子穿插，整体结构通过六个TFPT平面的平行排列实现了高效的π - π堆积，质心距离约为3.6 Å。它们之间的相互作用可能充当预组织反应物或中间产物的驱动力，为随后的连锁提供有利的位置。

图3 单体结构对链状物种形成的影响。( a-c )展示了空间效应对互锁笼形成的影响。

作者进一步研究了单体的结构特征对单体和互锁笼的产物分布的影响。他们使用单体L1作为模型反应，由于该单体的长度受到限制，只能形成二聚体互锁笼。L1与1，3，5 -三甲酰基苯( TFB )反应形成由单体笼状MC - 1和二聚体连环体DCC - 1组成的混合物，平衡时产率分别为56 %和21 %。相比之下，当L1与较大尺寸的TFPT反应时，观察到主要产物为DCC - 2，并且只有微量的单体笼可以通过MALDI – TOF - MS检测到。这一实验证明了增强的π - π堆积作用对互锁过程有更强的推动力。

当反应中使用较长的连接体L3时，π - π堆积的影响更加明显。当它与较小的TFB反应时，只有单体笼MC - 3产生。在与TFB的反应中没有任何互锁物种，这表明苯环之间的分子间相互作用强度不足以形成稳定的中间体，即TFB封装在单体笼的空腔中形成的主-客体复合物。与较大的TFPT反应生成了单体笼MC - 6和三聚体TCC - 1的混合物，平衡时产率分别为4%和66%。

在TFB和L2形成的笼子中，空腔大小不足以容纳另一个笼子的单体结构，因此，无相应的二聚体互锁笼形成。相比之下，由TFPT和L2形成的笼子的空腔足够大，可以容纳单体结构，从而有利于形成二聚体。而当单体L4与TFPT反应形成单体笼时，空腔内部可以容纳形成三聚体所需的两个平面单体。

图4 在不添加TFA催化剂的情况下，前体( TFPT + L3 )反应的热力学和动力学研究。( a ) 298.15 K平衡时MC - 6和TCC – 1反应的动力学研究；( b ) MC - 6与TCC - 1平衡的范特霍夫图，其中Δ H °和Δ S °由3 ( MC-6 )→TCC - 1在CDCl₃中的反应计算得到。

表1 计算得到的TFPT + L3反应体系中反应3 ( MC-6 )→( TCC-1 )的平衡常数和Δ G °

除此之外，作者还利用¹H NMR谱研究了该反应的动力学。他们首先在298.15 K下监测了无TFA催化剂时TFPT + L3→TCC-1 + MC - 6的反应动力学。尽管L3连接体浓度不同时，但TCC - 1和MC - 6的浓度表现出相似的演变规律。以[ L3 ] = 5mM的反应为例，TCC - 1的浓度不断增加，直到达到一个平台，表明MC - 6和TCC - 1达到平衡。MC - 6的浓度在反应初期略高于TCC - 1，在35 min时达到最大值，随后逐渐降低直至平台。这种降低可能是由于其转化为TCC - 1和其他具有明确结构的副产物。

他们首先假设在TFPT + L3体系中存在反应3 ( MC-6 )→TCC-1，并在298.15 K跟踪反应。这些反应均在MC - 6和TCC - 1之间达到平衡，并由此确定了它们转化的吉布斯自由能。结果表明，在298.15 K时，平均Δ G °为- 53.24 k J · mol^-1，表明在热力学上三聚体互锁笼比笼单体更容易生成。

作者还在L3初始浓度为5mM的条件下，将温度从293.15 K变化到313.15 K，考察了同一反应的热力学，并通过范特霍夫分析研究了它们之间的平衡。可见，互锁笼TCC - 1既是焓有利产物( ΔH ° = -10.45 k J · mol^-1)，又是熵有利产物( ΔS ° = + 139.0 J · mol^-1· K^-1)。

图5 在298.15 K，5 % TFA催化下，MC - 6和TCC - 1在CDCl₃中的相互转化动力学研究。( a )从纯MC-6开始；( b )从纯TCC - 1开始。

_{图6 TFPT和L3前体形成MC - 6 (途径1 )和TCC - 1 (途径2 )的能量图，以及MC - 6和TCC - 1之间的相互转化(途径3)。}

作者进一步推断MC - 6和TCC - 1之间的相互转化只能从纯物种出发，他们通过3 ( MC-6 )⇌TCC – 1实验来验证这一假设。计算得到的两个反应的吉布斯自由能变化几乎完全一致，这一结果表明，三聚体互锁笼的形成是动态的，其平衡与反应的起始点无关。

图6总结了298.15 K时MC - 6、TCC - 1和前体(TFPT和L3)反应混合物中不同物种的能量分布，并推导了所有状态。根据范特霍夫分析，298.15 K时MC - 6和TCC - 1的吉布斯自由能的平均差值Δ G °为52 kJ · mol^-1，对应于它们在5mM时的平均摩尔比为5：1。此外，298.15 K时MC - 6 (路径1 )的形成比TCC - 1 (路径2 )的形成慢。

综上所述，在本文中，作者通过合理设计二胺连接体和芳香三醛的结构合成了该互锁笼，他们通过一系列实验证明连接体应具有适当的长度，以在单体笼腔内容纳两个单体。芳香平面增强的π - π堆积作用在促进连接中起着至关重要的作用。这种有利的模板效应有效地抑制了链状互锁笼的形成，使得交织的三聚体成为优势物种。

Title: Interwoven Trimeric Cage-Catenanes with Topological Chirality

Authors: Lihua Chen, Zhenghong Chen, Weihao Wang, Chenhao Chen, Yoshiaki Kuboi, ChiZhang, Chenfei Li and Shaodong Zhang*

To be cited as: J. Am. Chem. Soc. XXXX, XXX, XXX−XXX

DOI: 10.1021/jacs.4c10104