超分子结构在水中的选择性识别仍是阴离子识别领域的主要挑战之一。目前，超分子化学家已经合成了多种能够在竞争性介质中发挥作用的阴离子受体，例如索烃、轮烷以及有机分子笼，它们利用复杂的三维 (3D) 结构来封装客体（图1）。为了在更大规模上制造这些3D分子，动态共价化学进入人们的视野，亚胺则是合成这类分子最受欢迎的选择。腙的结构类似于亚胺，而腙笼易于合成，且具有潜在的高稳定性，使其成为除亚胺之外的有力候选者。在本研究中，作者报告了腙笼的简单两步合成过程，规模可达14 g，并且所得分子笼可以在水中高选择性地结合硫酸盐。
图1. 先前报道的与本研究相关的阴离子结合笼
分子笼的简单两步过程合成如方案1所示，然后作者通过NMR确定了合成产物为cageurea 6+、cageph 6+以及cagepy 6+。
方案1.腙笼的合成
通常，自组装腙结构虽然能以高产率合成，但进一步纯化较为困难。作者发现，上述合成方法可以通过选择反应浓度，使分子笼以溴化盐的形式从溶液中沉淀出来，从而获得纯度非常高的分子笼，并通过简单的过滤和清洗进行分离（图 2a为三个分子笼的 1 H NMR 光谱），并且此合成步骤并没有随着反应规模的增加而产量降低。
图2. 腙笼的表征。
NMR 和 ITC 溶液阴离子结合研究
作者在 1:1 D2O/d6-DMSO 中进行了分子笼对硫酸盐的结合研究。1H NMR 滴定实验表明三个分子笼在与SO42-结合后，C-H 共振均向下场移动（图 3）。使用 Bindfit 将亚胺峰拟合到 1:1 结合等温线，结果显示，cageph 6+ 和 cagepy 6+ 具有中等强的结合力（表 1），而cageurea 6+与 SO42− 结合非常强，结合常数 >104 M−1（图 3a）。
表 1. 通过 1:1 D2O/d6-DMSO 中的 1 H NMR 滴定实验确定的 Cageph·Br6、Cagepy·Br6 和 Cageurea·Br6 的硫酸盐结合常数
作者推测上述结果是因为cageurea 6+的尺寸较小，可以有效地保护阴离子免受大量溶剂的影响，同时使其更靠近吡啶环上的六个正电荷。这与 1 H NMR 实验结果相符，cageurea 6+的吡啶峰移动更加明显，同时X 射线晶体学分析也支持这一推断。
cageurea·Br6 的 X 射线晶体结构（图 2b）表明分子笼和 Br−之间可能存在有利的相互作用，因此作者尝试测量这种相互作用的强度，结果表明，在 333 K 的 D2O 中，分子笼溴盐的Kion pairing为 4800 ± 200 M−1，这表明 Br− 和游离笼子之间的相互作用相当强。随后作者制备了其他cageurea 6+盐，并进行了定量 NMR 滴定实验，以确定 Br− 与cageurea·Cl6 和cageurea ·(NO3)6 的结合情况，结果如表 2所示。
表 2. 通过 1 H NMR 滴定实验测定硫酸盐和cageurea·Br6的结合常数
图 3. 硫酸盐结合后 1 H NMR 峰位移
分子笼构象的灵活性以及阴离子结合的影响
室温下，cageurea·Br6和cageph·Br6的 1 H NMR 光谱均有所加宽，而cagepy·Br6 的光谱则较为尖锐，作者认为这是由于分子笼臂的构象灵活性（图 4a）。对于cagepy·Br6，酰胺 N-H 基团和吡啶氮原子之间的氢键更有利于 syn-syn 构象，从而最大限度地降低了其构象灵活性。
cageurea 6+在 298 K 时具有相当宽的 1 H NMR 光谱，随着温度升高而变尖锐；将温度降低至 258 K 会产生更尖锐但对称性更低的光谱，而硫酸盐在298 K 时结合会使峰显著增宽并且对称性降低（图 3a）。作者将对称性降低归因于硫酸盐将笼“锁定”成图 4b 所示的“弯曲”构象，其中所有脲基团都是 syn-anti构象，因此笼的对称性降低。
作者对cageurea·SO4·(NO3)4 单晶进行了X 射线晶体学分析（图 4b），可以观察到，硫酸根阴离子结合在弯曲构象的笼内，所有尿素基团均采用 syn-anti 构象。有趣的是，当向水中的cageurea 6+添加过量HPO42− 得到晶体时，可以观察到分子笼采用线性构象，所有尿素基团采用anti-anti构象，而阴离子被结合在笼外（图 4c）。
图 4. 尿素基团的构象及其对笼构象的影响。
综上所述，作者报道了一种制备多价阳离子腙基有机笼的策略，此策略可实现克级规模制备分子笼，并且所得腙笼在水、DMSO 或缓冲溶液中加热长时间后仍非常稳定。三个分子笼在高极性 DMSO/水溶剂混合物中都能与硫酸盐结合，而其中cageurea 6+与硫酸根离子结合非常强，并且其对硫酸盐的选择性高于磷酸氢根阴离子。该研究中的合成方法简单，可以轻松通过此策略获得各种相关笼，有望用于合成更大的水溶性笼以及其他具有可调空腔的分子笼。
文献详情
Title：Expedient Decagram-Scale Synthesis of Robust Organic Cages That Bind Sulfate Strongly and Selectively in Water
Authors：Emer M. Foyle, Rosemary J. Goodwin, Cameron J. T. Cox, Bailee R. Smith, Annie L. Colebatch, and Nicholas G. White*
To be cited as:J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 27127−27137
DOI: 10.1021/jacs.4c09930
通讯简介
湖南大学何清课题组
研究方向｜超分子化学
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