ASN中国之声 | 肾病瘙痒领域再添新药，中国原研外周选择性κ阿片受体激动剂（HSK21542）Ⅲ期结果首次公布！
文摘
健康
2024-10-27 19:03
北京
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美国时间10月24~27日，一年一度的全球肾病领域盛会—美国肾脏病学会（ASN）年会在圣地亚哥会议中心正式召开。在当地时间10月25日上午High-Impact Clinical Trials专场，由国内创新药公司海思科自主研发的治疗肾病瘙痒的1类创新药HSK21542注射液的Ⅲ期临床研究（HSK21542-302）的结果首次发布，该研究的主要研究者（leading PI）之一、东南大学附属中大医院刘必成教授对研究的核心结果进行了汇报。
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一项评价HSK21542 注射液用于维持性血液透析患者慢性肾脏疾病相关性瘙痒的有效性及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。该临床试验已在ClinicalTrials.gov（NCT04738357）上注册。近年来，慢性肾脏病（CKD）患病率在全球范围内呈增长趋势，大多数国家或地区成人CKD患病率超过10%[1]。CKD因其高患病率、伤残调整寿命年（DALY）和死亡率，对全球健康构成了巨大负担。终末期肾病（ESKD）是终末阶段，患者肾功能几乎完全丧失，需长期依靠肾脏替代治疗维持生命。在过去的几十年里，随着技术的进步，接受肾脏替代治疗（RRT）的患者数量迅速增加。根据中国研究数据服务平台（CNRDS）最新数据[2]，目前我国透析总人数已超过百万，其中血液透析患者为91.6万，2023年每百万人中有775人接受血液透析[2]。慢性肾脏病相关瘙痒（CKD-aP）是透析患者一种常见且令人痛苦的情况，约50% ~ 80%的透析患者受其影响，超过40%的透析患者有中度至重度瘙痒。剧烈和全身性瘙痒的患者与生活质量降低和死亡风险增加相关。目前临床上对CKD-aP的治疗方法有限。CKD-aP的病理生理机制复杂，阿片受体系统失衡是CKD-aP 的重要病理生理机制，阿片μ受体的过度激活和阿片κ受体的阻滞均可导致瘙痒，因此，通过拮抗μ受体和／或激活κ受体来扭转内源性阿片系统的失衡，可能是CKD-aP的有效治疗方法。所以，该研究旨在评估HSK21542注射液用于维持性血液透析受试者中度及以上慢性肾脏疾病相关性瘙痒（CKD-aP）的有效性和安全性。HSK21542注射液是海思科自主研发的强效外周k阿片选择性激动剂。该新药的特点是：小分子、亲水性多肽、靶向外周κ阿片受体、高选择性和亲和性、不易穿透血脑屏障。药代动力学结果显示，健康人群半衰期为1.39~2.24 h，主要经过尿液和粪便排泄；透析人群半衰期为26.3 h，主要经过粪便排泄。2期剂量探索研究结果显示[3]，对于透析中重度CKD-aP患者，通过WI-NRS评分显示，0.3 μg/kg剂量可显著降低皮肤瘙痒程度，且安全性良好。中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。评价HSK21542 注射液用于维持性血液透析患者CKD-aP的有效性及安全性。该研究纳入的受试者人群为维持性血液透析且伴有中度及以上CKD-aP的患者（每周24小时WI-NRS平均评分>5分）（WI-NRS：每日最严重瘙痒强度数字评分NRS），研究包括筛选期4周（含1周导入期）、双盲治疗期12周、开放治疗期40周、随访期1周。双盲治疗期受试者随机接受HSK21542 注射液/安慰剂的治疗，开放治疗期所有受试者均接受HSK21542注射液治疗，给药方案为0.3 μg/kg、1周3次、于每次血液透析结束后静脉回路给药。主要终点为双盲治疗期12周时，WI-NRS的周平均值较基线改善≥4分的受试者比例。主要次要终点为：①双盲治疗期12周时，每日最严重瘙痒强度数字评分NRS（WI-NRS）的周平均值较基线改善≥3分的受试者比例；②双盲治疗期12周时，受试者生活质量（采用Skindex-10量表、5-D瘙痒量表评价）相对于基线的变化；③双盲治疗期第1周~12周，每周WI-NRS的周平均值相对于基线的变化；④开放治疗期第40周时，受试者生活质量（采用5-D瘙痒量表评价）相对于基线的变化；⑤安全性评价。研究共随机入组了544例受试者，其中HSK21542为275例，安慰剂为269例，在双盲治疗期中，人口统计学及其他基线特征各组之间基本一致，基线平均WI-NRS是7分。两组<7分的比例均为48%，≥7分的比例均为52%。受试者研究治疗期给药次数、透析次数、实际给药体积、药物暴露依从性在各组之间相似。
HSK21542注射液治疗维持性血液透析患者的慢性肾脏疾病相关的中度至重度瘙痒疗效优于安慰剂，第12周WI-NRS周平均值较基线改善≥4分及≥3分的受试者的比例，HSK21542注射液组为37.2%和51.0%，安慰剂组为15.0%和24.2%，差异分别为22%和26.8%，差异具有统计学意义（P<0.001）。患者的平均WI-NRS评分从第2周开始显著改善，并持续至治疗12周，另外，生活质量评分量表（Skindex-10量表、5-D瘙痒量表）相较于基线的变化，HSK21542组均优于安慰剂组（P<0.001）。
双盲期结束后共440例受试者在进入开放期后5-D瘙痒总分较双盲期持续下降，说明长期使用HSK21542注射液，受试者瘙痒可持续缓解。
HSK21542注射液总体安全性与安慰剂组基本相似，其中头晕、高血压的发生率高于安慰剂，但两组中枢性阿片类药物相关不良反应（失眠、嗜睡等）及胃肠道不良反应（恶心、呕吐、便秘）发生率差异无统计学意义。所以，HSK21542注射液总体安全性良好可控，长期用药安全。
既往临床试验表明，呐呋拉啡和地非法林（CR845）均可显著改善透析患者中重度CKD-aP。在本Ⅲ期临床研究中，研究者证实了新开发的高选择性κ受体激动剂HSK21542注射液对中国透析中重度CKD-aP患者有显著的疗效。与中枢κ受体激动剂呐呋拉啡相比，外周κ受体激动剂HSK21542注射液具有更大的安全性优势，尤其是在中枢阿片类药物不良反应方面。HSK21542注射液是在CR845结构的基础上进行改造而成，由于其分子结构的修饰而具有更强的激动活性。非临床研究显示，HSK21542注射液的激动活性是地非法林的12倍。该项Ⅲ期研究结果表明，与安慰剂相比，接受HSK21542注射液治疗的患者的瘙痒强度显著降低，并可改善与瘙痒相关的生活质量。HSK21542注射液总体安全性及耐受性良好。
1.ISN-Global Kidney Health Atlas 3rd edition (2023).2.CNRDS (http://www.cnrds.net)
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