一名38岁女性因“胸闷、心悸半月余”来我院就诊。既往心电图报告显示：窦性心律、偶发室性早搏、T波改变（T波在I、II、III、aVF和V3–V6导联、双相，浅倒置）、逆钟向转位（图1）。随着患者胸闷和心悸的情况加重，2023年超声心动图检查提示左室射血分数（LVEF）为60%，左室二尖瓣至乳头肌水平增厚至11-13mm，增厚心肌回声不均匀；心脏MRI也显示左室心肌增厚。以上结果提示患者存在心肌肥厚，但病因不明。为明确是否是遗传性肥厚型心肌病，临床医生建议患者进行全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）基因检测。
图1. 患者心电图检查报告
（点击放大查看）
基因检测结果发现患者在GLA基因6号外显子上存在杂合c.996_999del p.(Q333Efs*14)变异（图2）。该变异使其编码的蛋白第333位氨基酸处发生移码，导致在346位氨基酸处提前出现终止密码子，蛋白截短的长度>10%。根据ExAC数据库、千人数据库、gnomAD数据库分析，该变异暂未在数据库中收录，但曾在2名法布雷病患者中被报道 [1-2]。结合患者的临床症状和致病性评级规则，该变异被评估为致病性变异，患者最终诊断为法布雷病（Fabry disease）。
图2. 患者WES基因检测结果
（点击放大查看）
01
什么是法布雷病？
法布雷病是一种罕见的X连锁遗传性疾病，属于溶酶体贮积病。由于X染色体长臂中段编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因突变，导致α-Gal A结构和功能异常，使其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）和相关鞘糖脂在全身多个器官内大量堆积引起的临床综合征（图3）。法布雷病常表现为多器官、多系统受累，男性患者疾病严重程度高于女性患者[3]。由于α-Gal A底物GL-3的沉积是一个渐进过程，因此法布雷病患者会随着年龄增长而出现累及不同器官的临床表现。
图3. 法布雷病的致病机制[4]
（点击放大查看）
02
基因检测助力法布雷病的鉴别诊断和早防早治
法布雷病的多系统体征和症状并不特异，与许多疾病存在重叠，其诊断存在较高的误诊漏诊风险。此外，在α-Gal A酶活性残留较多（可高达正常值的25%）的患者中，通常发病较晚、病情较轻，往往仅一个器官受累，这为法布雷病的早期诊断带来很大的困难。研究显示法布雷病患者有25%的比例最初会被误诊，从出现症状到确诊平均时间超过13年[5]。而法布雷病的诊疗延误将会导致不可逆的器官损害、重要器官功能障碍和早期死亡等严重后果[5]。
测定血浆或白细胞中α-Gal A的酶活性是诊断法布雷病的主要手段，但因存在X染色体随机失活效应，部分杂合突变的女性患者可能表现出正常的α-Gal A酶活性[5]。因此，对于疑似患者和高危人群，需要进行基因检测最终确诊法布雷病（图4）。
图4. 法布雷病的诊断流程图[5]
（点击放大查看）
早发现、早干预是法布雷病防治的最佳途径。幸运的是，目前法布雷病“有药可治”，酶替代疗法（ERT）和分子伴侣疗法是主要治疗手段[6]。
ERT已被证明具有良好的疗效和安全性，能够有效改善肾脏和心脏症状，提高患者的生活质量。用于治疗法布雷病的2种ERT药物（阿加糖酶α和阿加糖酶β）均已在国内获批上市。相比于ERT，分子伴侣疗法可口服摄入，副作用小，且更容易进入细胞和组织内，维持酶活性水平更加稳定持久。
表1. 法布雷病开始ERT的时机[5]
（点击放大查看）
03
WES基因检测在法布雷病诊疗预防中的应用价值
明确病因，鉴别诊断
已报道法布雷病误诊率高达94%，从出现症状到确诊存在严重延迟，可长达15-20年，临床表现的多样性和早期症状的非特异性是误诊漏诊重要原因之一。本案例患者通过WES发现致病位点，明确导致肥厚型心肌病的病因。
法布雷病还需与其他原因导致的肥厚性心肌病、淀粉样变、心律失常、心功能不全进行鉴别，同时应提示患者密切关注其他器官受累的症状。
早期干预，精准治疗
早期规范诊断和个体化干预法布雷病，对防止或延缓多脏器功能恶化、改善疾病预后、减轻家庭及社会的负担具有十分重要的意义。
确诊法布雷病的患者可以获得针对性治疗减少细胞内GL-3的沉积，减轻临床症状，从而改善患者的生活质量和预后。
遗传咨询，遗传阻断
法布雷病是一种X性染色体遗传性疾病，男性患者会将异常的X染色体遗传给所有的女儿，而儿子不会被遗传；女性患者会以50%的概率将异常X染色体遗传给儿子或女儿，但被遗传的女儿因为是杂合子，临床表现相对较轻，而被遗传的儿子为半合子，多出现经典型临床表现。
因此，确诊法布雷病的患者需进行详细的遗传咨询，对于有生育需求的患者，可以考虑进行胚胎植入前筛查或产前诊断阻断患儿的出生。本案例患者女儿进行了致病变异的验证，女儿同样携带该变异（图5），目前女儿症状不典型，在我院随访中。
图5. 先证者及其女儿变异验证结果
（点击放大查看）
复旦大学附属中山医院检验科已开展遗传病WES基因检测，能够为法布雷病患者提供精准的诊疗依据，对患者的疾病预防、家系筛查、优生优育也具有重要意义。同时，我科也可协助临床医生为患者在项目检测前、检测中、检测后提供遗传咨询服务。
目前，WES基因检测已广泛应用于多种遗传性疾病的辅助诊疗领域。中山检验科将依托全面的二代测序技术平台，利用WES基因检测的突出优势，为临床和患者提供更好的检测服务。未来，我们也将持续分享WES基因检测的临床诊疗应用案例。
感谢复旦大学附属中山医院心研所的大力支持
