在全球范围内，女性平均生育年龄在逐渐增加，高龄妊娠已经成为一种较为普遍的现象。国际妇产科联盟（Federation International of Gynecology and Obstetr, FIGO）将分娩年龄≥35岁的妊娠定义为高龄妊娠。高龄妊娠不仅会增加孕妇妊娠期并发症的发生风险，如早产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等，同时也会增加胎儿不良妊娠结局的风险。因此，全面的产前诊断和妥善的妊娠管理对高龄孕产妇至关重要。
近期，我院产前诊断中心接收一位40岁孕妇，自然妊娠，属于高龄初产妇。孕13周超声颈项透明层（NT）筛查结果为1.6mm（孕11~13周，NT值参考范围：小于3mm），其他检查也都未见异常。孕14周无创产前基因检测（Non-invasive Prenatal Testing，NIPT）结果提示21-三体综合征（Z = 12.735，Z值参考范围：-3~3）（图1）。
图1 该孕妇NIPT筛查结果
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经遗传咨询后，该孕妇进行了羊水穿刺产前诊断，样本送检染色体核型分析和拷贝数变异测序（Copy Number Variation sequencing，CNV-seq）检查，结果均提示47, XN, +21（图2和图3），最终确诊为胎儿21-三体综合征。
图2 该孕妇羊水染色体核型分析结果
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图3 该孕妇羊水CNV-Seq结果
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21-三体综合征，又称唐氏综合征、先天愚型，为染色体数目异常（多1条21号染色体）导致的遗传性疾病。21-三体综合征的发病率随孕产妇年龄增长而增加，此类患儿可表现为一系列的生理缺陷和智力障碍，如先天智力低下、面容异常、心脏结构异常等（图4）。医生充分告知孕妇及其家属胎儿出生后可能出现的临床结局，孕妇在知情同意后选择终止妊娠。
图4 21-三体综合征的临床表现[1]
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高龄妊娠增加21-三体综合征的发生风险
有许多因素都会导致胎儿患21-三体综合征，包括高龄妊娠、孕早期接触致畸物质（放射线、农药、苯等）、使用磺胺类药物（柳氮磺吡啶肠溶片、复方磺胺甲噁唑片、磺胺嘧啶银乳膏等）、病毒感染（乙肝病毒感染等）等。在众多危险因素中，高龄是重要的独立危险因素。
女性的卵细胞质量会随年龄增长而逐渐下降，35岁及以上女性卵细胞内的染色体易发生不分离现象，导致胎儿染色体增多或减少，基因突变的发生率也会增加，以21-三体综合征最常见[2]。21-三体综合征患儿在活产新生儿中，发病率为1/600-1/800，是最常见的染色体非整倍体疾病。
如何预防21-三体综合征患儿的出生?
1
适龄生育
母亲年龄越大，21-三体综合征的妊娠率越高。
2
避免受到不良因素感染
孕妇应避免发生严重感染、接触放射线及化学药物等。
3
产前筛查：
利用NT、血清学筛查、NIPT等技术进行筛查
与其他产前筛查手段相比，NIPT技术具有多项突出优势（图5）。NIPT可在妊娠3个月左右进行筛查，筛查高风险的孕妇能尽早做产前诊断，并根据需要考虑生殖选择，改变分娩计划或转诊。如果选择终止妊娠，在孕早期进行具有较高安全性和较低成本。此外，NIPT技术能够实现对多种三体综合征的准确筛查，是最佳的一线染色体非整倍体筛查方法[5]。
图5 NIPT技术的优势
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4
产前诊断：
防止21-三体综合征患儿出生的有效措施
通过对胚胎或胎儿来源的样本进行直接检测来诊断胎儿是否存在异常的诊断方式称为产前诊断，目前的检查方法包括影像学（如超声、核磁等）、生物化学、细胞遗传学以及分子生物学等技术。例如可通过绒毛、羊水和脐血穿刺这种介入性的手术来获得胎儿样本，进行染色体核型分析、基因芯片、拷贝数变异测序、荧光原位杂交、全外显子组测序等检测，从而判断胎儿是否患21-三体综合征。
在本案例中，孕妇13周NT筛查结果为正常，且B超等其他检查无异常，但14周经NIPT筛查则提示21-三体综合征高风险，后经产前诊断进行确诊。最终，通过NIPT筛查和产前诊断确诊帮助孕妇避免了21-三体综合征患儿的出生。
目前，复旦大学附属中山医院已成功开展NIPT产前筛查、CNV-seq检测和染色体核型分析等产前诊断项目，致力于为出生缺陷的筛查和诊断提供优质的检验服务。同时，我们会协助临床医生为受检者在项目检测前、检测中、检测后提供遗传咨询服务，齐心协力为出生缺陷防控和优生优育保驾护航！
