复旦大学附属中山医院检验科郭玮教授团队2024年2月发表了一例IgE-kappa伴kappa游离轻链的多发性骨髓瘤罕见案例（DOI: 10.1080/00365513.2024.2309611），为临床检验工作中识别和诊断IgE型多发性骨髓瘤提供依据，充实全球罕见临床案例库[1]。
背 景
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二常见的恶性肿瘤，其中免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）型 MM极为罕见，在MM患者中发病率<0.1%。自1967年首例IgE-MM确诊以来，仅报道了70例左右，常被误诊或漏诊。
案例回顾
一位69岁女性患者三个月前开始恶心呕吐，伴有手足麻木、泡沫尿，近1月出现全身骨痛，当地医院诊断为慢性肾功能不全，遂来我院血液科进一步就诊。患者在我院检测了全血细胞计数、常规生化和血清蛋白电泳（serum protein electrophoresis，SPE），结果显示球蛋白浓度为65 g/L，而IgG、IgA、IgM浓度总和为2.97 g/L，IgE活性为19IU/ml，这种巨大差异提示我们IgG、IgA、IgM或IgE有钩状效应或存在IgD。经系列稀释后IgE最终得到结果为24×106 IU/mL（58.0 g/L）经验证，该患者存在钩状效应的免疫球蛋白为IgE。
同时，血清蛋白电泳结果显示在γ区有一个明显的M蛋白峰（图1），其与总蛋白的占比高达47.5%，我们立即加做免疫固定电泳对M蛋白进行验证。经抗-IgG、-IgA、-IgM、-kappa和-lambda抗血清显示单kappa轻链处有浓集阳性条带，却没有相应重链匹配。我们进一步用抗-IgE、-IgD、游离kappa和游离lambda抗血清鉴定得到IgE-kappa伴kappa游离轻链条带（图2）。
图1 患者诊断时的血清蛋白电泳结果
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图2 患者诊断时的免疫固定电泳结果
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此外，我们观察到患者血清肌酐升高（675μmol/L）、钙浓度升高（2.64mmol/L）、游离kappa/lambda比值（rFLC）升高至525.4。24小时尿液分析发现蛋白尿。血红蛋白浓度72 g/L。外周血涂片显示外周血浆细胞占6%，成熟红细胞呈缗钱状排列。骨髓涂片发现骨髓增生低下，髓象中粒系增生欠活跃，片中浆细胞比例升高占15%（图3）。骨髓活检示镜下骨髓造血组织约占骨髓面积的70%。免疫组化结果示浆细胞约占骨髓有核细胞的75%，呈kappa轻链限制性表达，为浆细胞肿瘤性增生，CD138（部分+）（图4），kappa（+），lambda（个别+）（图5），补充IgE染色：弥漫性++（图6）。骨髓流式CD138设门：kappa型轻链：99.0%（图7）。FISH示Rb1 13q14缺失。染色体核型呈多个核型异常。
图3 患者诊断时的骨髓涂片
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图4 免疫组化CD138结果呈部分+（左边×20；右边×40）
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图5 免疫组化结果：kappa（+）（左边），lambda（个别+）（右边）
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图6 补充IgE染色：弥漫性++
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图7 骨髓流式CD138设门：kappa型轻链占99.0%
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患者最终确诊为多发性骨髓瘤（IgE-kappa伴kappa游离轻链，DS IIIB期，ISS III期，RISS III期），使用VPD方案治疗：硼替佐米1.9mg d1.8.15.22+泊马度胺3mg d1-21+地塞米松40mg d1.8.15.22，同时予促红细胞生成素改善贫血。
患者预后
随着治疗，患者的IgE和rFLC水平在治疗1.5个月后显著下降（图8C，D）。在2个VPD周期后，kappa游离轻链开始消失（图8A）。3个VPD周期（3.5个月）后免疫固定电泳转为阴性（图8A）。在随访6个月内，她的临床病情稳定，治疗有效。
图8 患者免疫固定电泳、血清蛋白电泳、rFLC和IgE的治疗效果
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知识拓展
IgE-MM在临床表现上缺乏特异性，而疾病更具侵略性且预后更差。IgE-MM患者IgE水平的差异很大,从 9.38 IU/mL (22.5 μg/L) 至 17.9 × 106 IU/mL (43.0 g/L) 不等（参考范围<140 IU/mL (<336 μg/L)）。在本案例中，患者的IgE 水平为24×106 IU/mL(58.0 g/L)，高于已报道IgE-MM的IgE水平。根据文献检索，本案例是全球首例伴有游离轻链的IgE-MM，患者也表现为复杂核型。治疗后患者的游离kappa轻链在IgE-kappa之前先消失。IgE-MM的常规治疗包括化疗和放疗，另外自体干细胞移植在患者生存率上也有着显著效果。在实验室检测中，免疫固定电泳的抗-IgE和-IgD抗体并不是常规检测项目，但对于IgE-MM患者诊疗非常重要。我们检验工作人员应敏锐地发现检测结果之间的不一致，及时加做进一步的检测，才能发挥出检验医学工作的价值。
参考文献：
1、Hu Y, Shao W, Pan B, Wang B, Guo W. IgE-kappa multiple myeloma with kappa free light chain: a case report. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 1-5. PMID 38329472 DOI: 10.1080/00365513.2024.2309611
abry Disease Therapy: State-of-the-Art and Current Challenges[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(1): 206.
