一名67岁女性患者因“大便隐血阳性2月”就诊，患者无腹痛、腹泻、便血、黑便、呕吐、纳差、体重下降等不适。肿瘤标志物：CEA、CA199、CA125均阴性，肠镜结果提示结肠多发息肉。于2023年7月在我院行内镜黏膜下剥离术，病理提示（乙状结肠）绒毛状管状腺瘤伴上皮内瘤变高级别，部分区域考虑浸润（SM2），符合补充手术治疗的指征。患者遂于2023年9月接受乙状结肠切除术，临床诊断为乙状结肠癌（pT1aN0M0）。
询问既往病史得知，患者2008年确诊右侧乳腺癌，外院行“右乳癌根治术”；2017年确诊左侧肺癌，外院行“左下肺叶切除术”。患者家族史如下：父亲曾确诊胃癌，具体不详；母亲73岁确诊胰腺癌；二妹60岁确诊子宫内膜癌；三妹47岁确诊乳腺癌；四弟体健（图1）。
图1. 患者家系图（箭头所指为先证者）
医生从该患者的上述信息中发现3个重要特征：
患者先后罹患多种原发肿瘤（乳腺癌、肺癌、结直肠癌）。
多名家系成员罹患恶性肿瘤，并累及两代人。
家系成员中存在早发性肿瘤（发病年龄<50岁）。
基于此，医生高度怀疑该患者为遗传性肿瘤综合征，并建议她进行遗传性肿瘤基因检测来明确病因。
那么，该患者的检测结果如何？之后又经历了怎样的诊疗过程呢？我们逐一来看：
遗传性肿瘤基因检测“明病因”
患者在我科进行了遗传性肿瘤基因检测，结果检出胚系BRCA2致病性变异（图2）。经过综合判断，该患者被诊断为该变异引起的遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（Hereditary breast-ovarian cancer, HBOC）。
图2. 患者的遗传性肿瘤基因检测结果
HBOC是最常见的遗传性肿瘤综合征之一，多为BRCA1/2基因的胚系变异所致，少部分与同源重组（Homologous recombination，HR）通路上的其他基因变异相关，如：RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、BARD1和ATM等。
HBOC患者终生罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌的风险显著增加[1]。本案例患者52岁确诊右侧乳腺癌并进行了根治手术，但因携带胚系BRCA2致病性变异，未来仍有罹患卵巢癌、对侧乳腺癌和胰腺癌的高风险。
遗传性肿瘤基因检测“助防治”
在肿瘤预防方面，根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建议[1]：
对于携带BRCA胚系致病/疑似致病变异的人群，建议每年进行乳腺MRI/钼靶检查。
对于已完成生育的女性，建议BRCA1基因变异携带者在35-40岁期间，BRCA2基因变异携带者在40-45岁期间，进行预防性输卵管卵巢切除术（Risk-reducing salpingo-oophorectomy, RRSO）。
对于携带BRCA胚系致病/疑似致病变异的男性，建议40岁起接受前列腺癌筛查。
此外，遗传性肿瘤基因检测还可以指导患者的精准治疗。携带HR相关基因致病/疑似致病变异的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者能够从PARP抑制剂与铂类药物中获益。
本案例患者曾先后罹患多种恶性肿瘤并接受了根治性手术治疗，目前定期随访。针对该患者将来罹患卵巢癌、对侧乳腺癌、胰腺癌的风险，还需要定期进行血清CA125、阴道超声、乳腺MRI/钼靶等检查。此外，该患者为绝经期妇女，可结合其他临床症状考虑通过RRSO来降低卵巢癌发生风险[2]。
遗传性肿瘤基因检测“惠家系”
HBOC为常染色体显性遗传，该患者的兄弟姐妹及子女都有50%的可能性携带相同的致病变异[3]。因此，我们建议患者的上述亲属均宜进行遗传性肿瘤高危人群的筛查，有益于制定最佳肿瘤预防措施。
最终，患者的儿子（图1：III-1）、二妹（图1：II-4）及三妹（图1：II-6）进行了家系验证。结果显示患者三妹检出同样的致病变异，患者儿子和二妹未检出（图3）。
图3. 患者家系验证结果
鉴于患者三妹曾于47岁时确诊乳腺癌，经过综合判断也被诊断为HBOC，因此须警惕对侧乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等肿瘤的发生。同时，我们也建议三妹的儿子（图1：III-3）进一步进行家系验证，明确是否携带该致病变异。
小结
回顾本案例，患者因“大便隐血阳性”来我院就诊，通过医生详细的病史追问，发现患者的家族史符合典型的遗传性肿瘤家系：多名家系成员患相关肿瘤并累及多代，家系中同时有早发性肿瘤和多原发肿瘤的发生。但该患者家系成员罹患的肿瘤类型又不完全相同。
医生分析其所患的遗传性肿瘤综合征有两种可能：
1. “患者结直肠癌+二妹子宫内膜癌”的组合，可能是错配修复基因（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6或EPCAM）变异导致的林奇综合征。
2. “患者和三妹乳腺癌+母亲胰腺癌”的组合，可能是BRCA1/2或其他HR基因变异导致的HBOC。
为鉴别诊断及制定精准防治方案，经过遗传性肿瘤基因检测，最终查明患者家系“肿瘤阴霾”的罪魁祸首——胚系BRCA2致病变异。
为了更好地服务临床，切实解决临床需求，复旦中山检验科依托二代测序技术平台，开展外周血“遗传性肿瘤基因检测”项目（表1）。该项目涵盖NCCN指南推荐检测的61个肿瘤易感基因，辅助遗传性肿瘤的诊断、个体化治疗以及高危人群的筛查和预防。
表1. 外周血遗传性肿瘤基因检测列表
团队介绍
为了保证基因检测数据准确规范地解读，复旦中山检验科建立了专业的遗传咨询团队，包括检验技术人员、生信分析人员、遗传咨询师以及检验医师。团队也将共同协助临床为患者提供全面、系统的个性化遗传咨询服务。
团队主要开展多项高通量测序基因检测，辅助临床精准诊疗。包括：
（1）遗传性疾病的相关基因检测；
（2）产前诊断相关基因检测；
（3）肿瘤相关分子诊断。
参考文献：
1. Daly MB, Pal T, Maxwell KN, et al. NCCN Guidelines® Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2024: Featured Updates to the NCCN Guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(10):1000-1010.
2. Sessa C, Balmaña J, Bober SL, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34(1):33-47.
3. Samadder NJ, Giridhar KV, Baffy N, et al. Hereditary Cancer Syndromes-A Primer on Diagnosis and Management: Part 1: Breast-Ovarian Cancer Syndromes. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1084-1098.
4. LaDuca H, Polley EC, Yussuf A, et al. A clinical guide to hereditary cancer panel testing: evaluation of gene-specific cancer associations and sensitivity of genetic testing criteria in a cohort of 165,000 high-risk patients. Genet Med. 2020;22(2):407-415.
