一名27岁男性因“血脂异常2年余”来我院内分泌科就诊。患者体重指数（Body Mass Index，BMI）为20.83 kg/m2（正常范围：18.5≤BMI<24 kg/m2），此前采用瑞舒伐他汀治疗，因降脂疗效不佳，加用依折麦布后治疗效果仍然不明显（本次实验室检查结果见表1）。患者近来反复左侧胸闷胸痛，每次持续数分钟，伴心悸。患者父亲也有血脂异常病史，46岁时因冠心病曾行冠状动脉支架植入术。
接诊医生考虑到患者年纪较轻，没有肥胖的表现，父亲在55岁以前发生动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）植入冠脉支架，患者本人也存在胸闷、胸痛等疑似冠心病的表现，存在家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia，FH）的可能。
表1. 患者实验室检查结果
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综合患者的检查结果和家族史，符合FH的筛查要求，医生便为患者开具了我科的全外显子组测序（Whole exome sequencing，WES）基因检测。
那么，WES基因检测可以为患者的诊疗提供哪些帮助呢？如果基因功能异常，它是如何导致血脂升高的呢？让我们通过下文一起了解一下吧！
低密度脂蛋白胆固醇代谢相关基因变异导致FH的发生
低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），俗称“坏的胆固醇”，是导致动脉粥样硬化的元凶之一。在健康者体内，LDL-C可以通过细胞膜上的低密度脂蛋白受体（Low-density lipoprotein receptor，LDLR）介导进入细胞，LDL被降解，胆固醇被代谢利用（图1）。而当LDL-C代谢相关基因发生致病性变异，则无法发挥正常的生理功能，导致细胞对LDL-C的清除能力大幅下降甚至缺失，引起LDL-C的过度积累，进而导致全身性疾病。目前已经明确的FH致病基因主要包括LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因[1]。
图1. LDL-C的正常代谢过程[2]
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FH患者的主要临床表现包括总胆固醇和LDL-C水平显著升高，广泛的黄色瘤以及早发、多部位、进展迅速的ASCVD[3]。
FH的临床特点和高危人群
FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现包括总胆固醇和LDL-C水平显著升高，广泛的黄色瘤，其主要的危害是早发、多部位、进展迅速的ASCVD[3]。《中国血脂管理指南（2023年）》指出：尽早发现和确诊以尽早启动和终身坚持降胆固醇治疗是 FH 患者预防心血管并发症的根本治疗措施。
根据《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》，建议符合下列任意1项者均应进行FH筛查[1]：
1)早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）；
2)成人血清LDL-C≥3.8mmol/L（146.7mg/dL）、儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L（112.7mg/dL），且能除外继发性高脂血症者；
3)有皮肤/腱黄色瘤或脂性角膜弓（<45岁）；
4)一级亲属中有上述3种情况。
基因检测是诊断FH的金标准
FH是一种常染色体显性/隐性遗传病，根据基因变异类型可分为杂合子家族性高胆固醇血症（Heterozygote FH，HeFH）、纯合子家族性高胆固醇血症（Homozygote FH，HoFH）、复合杂合子和双重杂合子，以前两种类型多见。根据罕见病注册登记系统估算，我国HoFH患者有2000～5000人，而潜在的HeFH患者有300～700万人［4］，早发心肌梗死患者中FH的患病率可高达23.6%［1］。
因此，尽早诊断FH将有助于患者及时获得针对性治疗，尽可能减轻疾病伤害。基于2018年《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》，我国FH诊断以临床诊断为主，并以基因检测结果作为确诊金标准（表2）。
表2 FH诊断的DLCN (dutch lipid clinic network) 标准
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WES基因检测在FH诊疗预防中的
应用价值
01
精准诊断
WES通过检测FH疑诊患者相关基因致病变异的情况，助力FH的精准诊断。针对FH目前发病率高、诊断率低的现状，基因检测还可以发现部分未达到临床诊断标准的潜在HeFH患者。
在本案例中，患者通过WES检出LDLR基因的杂合变异：c.313+1G>A（图2）。结合患者的临床症状、相关疾病特点及基因变异结果，根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)基因变异解读指南，该变异位点与患者临床表型可能相关，现有证据支持判断为致病变异，该患者被诊断为FH。
图2. 患者的WES基因检测结果
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02
指导治疗
遗传因素决定了个体对不同治疗方式的反应效率。对检出LDLR等基因致病/疑似致病变异的FH患者，建议给予强化的降脂治疗措施，包括联合治疗以及PCSK9抑制剂等新型治疗药物。
患者此次就诊前已接受瑞舒伐他汀联合依折麦布降血脂治疗，但治疗效果不理想。根据WES基因检测结果，临床启动强化降LDL-C治疗，加用依洛尤单抗。同时，对患者进行健康宣讲，鼓励患者戒烟、低脂饮食、积极参加体育锻炼，患者目前降脂效果明显。
03
遗传咨询
FH的新发基因变异罕见，主要致病原因为常染色体显性遗传。因此，大部分FH患者的致病变异遗传自其父母，孩子也有50%的患病可能。FH的发病呈现明显家族聚集性，该患者父亲也有血脂异常病史，已行冠状动脉支架植入术，建议对其家庭成员提供必要的遗传咨询，有利于家系高危成员的健康管理及后续的优生优育。
本案例患者确诊FH后，其父母根据遗传咨询情况也应进行了Sanger测序验证。患者父亲也检出了杂合LDLR基因致病性变异（图3）。
图3. 患者家系Sanger测序验证结果
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由于FH患者易出现严重的动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄，可能会导致心绞痛、晕厥，甚至猝死。建议患者及其父亲在体育活动开始之前仔细评估相关风险。同时考虑到患者正处青年，有生育需求时可经过遗传咨询，选择是否需要通过产前诊断或胚胎植入前单基因病检测等方法有效避免新生儿缺陷的发生。
复旦大学附属中山医院检验科已开展WES基因检测，助力FH等遗传性疾病的精准诊疗。WES基因检测对遗传性疾病患者的疾病预防、家系筛查、优生优育具有重要意义，检验科将助力临床医生对遗传性疾病的精准诊断，同时为遗传性疾病患者在检测前、检测中、检测后提供全面的遗传咨询服务。
目前，WES基因检测已广泛应用于多种遗传性疾病的辅助诊疗领域。中山检验科将依托全面的二代测序技术平台，利用WES基因检测的突出优势，为临床和患者提供更好的检测服务。未来，我们也将持续分享WES基因检测的临床诊疗应用案例。
感谢内分泌科的大力支持！
温馨提示
林寰东 主任医师
高级专家门诊时间：周二上午、周三/四/五下午
