上一期我们接诊了一位年纪轻轻就发生十分凶险的主动脉夹层的患者。由于主动脉夹层的病因复杂，不同病因的临床诊治方案与临床预后均不相同，对其背后“真凶”的鉴别诊断十分重要。因此临床医生为患者开具了全外显子组测序（WES）基因检测。
20个工作日后，患者全外显子组测序（WES）检测结果送到了临床医生和患者手中。我们一起来看看检测结果如何（表1）：
表1 患者基因检测结果
患者在 TGFB2 基因 5 号外显子上检测到杂合 c.821dup p.（N274Kfs*19）变异（变异使其编码的蛋白第 274 位氨基酸处发生移码，导致在 292 位氨基酸处提前出现终止密码子，预测发生无义介导的 mRNA 降解（NMD）），为疑似致病性变异[1-4]。
基因解读
TGFB2基因位于1号染色体q41位，基因全长99284个碱基，含7个外显子。TGFB2基因编码转化生长因子β2原蛋白，属于TGF-β（转化生长因子-β）超家族的分泌配体。该家族的配体结合各种TGF-β受体，从而募集和激活调节基因表达的SMAD家族转录因子[4]。TGFB2 基因致病性或疑似致病性胚系变异与 4 型Loeys-Dietz综合征明确相关[1-4]。综合临床症状该患者最终诊断为Loeys-Dietz综合征（图1）。
图1 胸主动脉夹层(thoracic aortic dissection, TAD)相关蛋白的定位及部分致病机制的示意图[2]
Loeys-Dietz综合征（LDS）
Loeys-Dietz综合征（LDS）于2005年首次在来自10个不同家族的16名患者中报道。LDS是一种以血管、骨骼病变为特征的常染色体显性遗传性结缔组织病，广泛涉及全身。其病因主要是由编码转化生长因子-B（TGF-B）受体1或2（TGFBR1或TGFBR2) 基因突变所致，另有少数患者为SMAD3和TGFB2基因突变致病（表2）。
表2 Loeys-Dietz综合征（LDS）常见的致病基因类型[3]
其常见症状为动脉瘤、四肢细长、眼距过宽以及悬雍垂裂或腭裂。其心血管系统及骨骼异常与马凡综合征有着很多相似表现，既往经常被误诊[3]。但与马凡综合征（MFS）等其他结缔组织病相比，LDS病程进展更快，动脉瘤增长速度、主动脉破裂的危险性更高，手术指征也较MFS提前，甚至需要多次手术干预，因此误诊可能贻误治疗。早在3个月大的婴儿中就发生主动脉夹层。该综合征起病隐匿、发病时期早，大多数以猝死为首发症状，故基因检测对该综合征的前期诊断具有重要的临床意义（图2）。
图2 TAD患者的评估和基因检测方案[5]
遗传咨询建议
Loeys-Dietz综合征遗传模式为常染色体显性遗传病[6]。送检者检测到的变异可能为新发变异，也可能是遗传自双亲之一。送检者兄弟姐妹的患病风险取决于其父母该基因致病/疑似致病变异携带情况。如果父母一方患病且携带致病/疑似致病变异，其每个子女的理论患病风险为50%[7]。经过临床诊断，若送检者父母不患病且不携带致病/疑似致病变异，则送检者的兄弟姐妹患病的风险都较低（约1%）。送检者的每个孩子均有50%的概率遗传该致病/疑似致病变异。如果家系中已有人确认携带了上述致病/疑似致病变异，则可对有患病风险的高危亲属进行该变异的筛查。如符合相应指征，也可通过产前诊断或胚胎移植前遗传学检测（PGT）技术进行优生优育指导[8,9]。
复旦大学附属中山医院检验科已开展遗传病WES基因检测，能够为患者提供精准的鉴别诊断依据，对患者的诊疗预防具有重要意义。同时，我科也可协助临床医生为患者在项目检测前、检测中、检测后提供遗传咨询服务。
目前，WES基因检测已广泛应用于多种遗传性疾病的辅助诊疗领域。中山检验科将依托全面的二代测序技术平台，利用WES基因检测的突出优势，为临床和患者提供更好的检测服务。未来，我们也将持续分享WES基因检测在临床的诊疗应用案例。
