15个工作日后，患者遗传肿瘤基因检测结果送到了临床医生和患者手中（图1），让我们一起来看看：
图1 基因检测结果
患者在MSH2基因2号内含子上检测到杂合c.366+1G>A变异（该变异为经典剪接位点突变，该变异可能造成异常剪接），为疑似致病性变异。MSH2基因的致病性或疑似致病性胚系变异与错配修复（mismatch repair，MMR）癌症综合征、Lynch综合征明确相关。
结合该患者临床病史及家族史情况，该患者最终诊断为Lynch综合征。
Lynch综合征及基因检测
Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，其患者终生发生结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等多系统肿瘤的风险明显高于正常人群（表1）。
表1 MLH1/MSH2/MSH6胚系致病突变携带者不同年龄群体发生
结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌的累积风险[1]
Lynch综合征的致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。此外，EPCAM基因的大片段缺失通过使MSH2启动子甲基化导致基因沉默，也可致病。检测发现MMR基因胚系变异是诊断Lynch综合征的金标准[2]。
除此之外，行基因检测后明确Lynch综合征，对结直肠癌治疗有着重大的指导作用。如，外科手术应考虑全结肠切除或根据临床情况考虑节段或扩大结肠切除术；内科治疗应避免氟尿嘧啶单药辅助化疗并考虑从抗PD-1免疫治疗中获益等。
本次患者出院诊断为结肠恶性肿瘤（pT2N0M1，VI期），肝继发恶性肿瘤，胰腺继发恶性肿瘤，淋巴结继发恶性肿瘤。结合上述基因检测结果，临床予以PD-1单抗治疗至今。
遗传咨询建议
本案例患者已确诊为Lynch综合征，且家系中有多名一级及二级亲属疑因Lynch综合征相关肿瘤去世，因此我们建议患者及其妹妹的子女均应进行遗传咨询及上述变异的验证（sanger测序），帮助他们了解自身Lynch综合征的发生风险，综合定制家族个性化健康管理方案（表2）。
表2 Lynch家系中携带有MMR基因胚系突变成员的随访监控策略[3]
为了更好地服务临床，切实解决临床需求，复旦中山检验科依托二代测序技术平台，开展外周血“遗传性肿瘤基因检测”项目，为患者提供精准的鉴别诊断依据，对患者的诊疗预防具有重要意义。同时，我科也可协助临床医生为患者在项目检测前、检测中、检测后提供遗传咨询服务。
