PKD1基因；全外显子组测序（WES）；常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）
15个工作日后患者WES检测结果送到了临床医生和患者手中，检测结果如下：
图1 基因检测结果
受检者PKD1基因检出1个杂合变异（图1），c.12200delC变异位于PKD1基因的第45号外显子区。变异使其编码的蛋白自第4067位氨基酸开始发生移码，导致提前出现终止密码子，预测发生无义介导的mRNA降解（NMD）（PVS1）。根据ESP数据库、千人数据库、gnomAD数据库分析，该变异位点的最高人群频率为0（PM2_Supporting）。Clinvar和HGMD等相关数据库中暂无报道。结合受检者的临床症状、相关疾病特点及基因变异结果，根据ACMG基因变异解读指南，此受检者检测到的变异位点与其临床表型可能相关，现有证据支持判断为疑似致病变异[1]。
基因解读
PKD1基因位于16号染色体p13.3位，基因全长47191个碱基，含46个外显子。负责编码多囊蛋白1，是一种完整的膜蛋白，可作为钙可渗透阳离子通道和细胞内钙稳态的调节剂。钙离子作为一个重要的细胞信号，可以引发复杂的生化途径，导致细胞休眠和分化。多囊蛋白1失去活性，在肾管道细胞纤毛上的装配或者定位失败，对纤毛细胞钙信号的监管放松等情况都可能导致常染色体显性多囊肾的发生[2,3]。综合患者临床症状、超声结果和基因检测结果，该患者最终诊断为常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）。
85%的ADPKD患者由基因PKD1（16号染色体上的PKD1编码多囊蛋白-1）的突变导致，15%的ADPKD患者由基因PKD2（4号染色体上的PKD2编码多囊蛋白-2）的突变导致[4]。ADPKD呈常染色体显性遗传，约95%的患者其父亲或母亲患有ADPKD，约5%患者是由新发突变引起。对ADPKD患者而言致病性基因突变是患者肾病进展速率的主要决定因素[5]。与PKD1突变患者相比，PKD2突变患者的囊肿更少且进展更慢（图2），有研究表明PKD1和PKD2突变患者发生ESKD的中位年龄分别为54岁和74岁[6,7]。因此基因检测对明确此类疾病诊断并评估预后具有重要的意义。
图2. 成人型多囊肾病进展示意图
（图片来源：mosaiques-diagnostics.de）
目前ADPKD患者通常以对症治疗为主。早期控制高血压，及时治疗感染等合并症。血压控制的药物治疗可选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。ACEI、ARB类药物能抑制过度活跃的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低肾小球毛细血管灌注压，能降低蛋白尿，促进心肌重构。如蛋白尿升高，可以考虑氯沙坦治疗。患者应定期随访，监测血压、电解质、尿蛋白和肾功能情况。应用B超、磁共振等影像学检查，定期随访肾脏囊肿生长情况[2]。
遗传咨询建议
PKD1基因引起的ADPKD其遗传模式为常染色体显性遗传。送检者检测到的变异可能为新发致病变异，也可能是遗传自双亲之一。结合本案例患者父亲尿毒症肾移植病史，我们建议患者父母及其家系中有遗传风险的家庭成员均进行上述变异的验证，从而判断患病风险，及早进行预防或治疗。同时如果患者子女经验证明确携带该变异，则其子女在生育时有50%的概率将该变异遗传给孩子。如符合相应指征，也可通过产前诊断或胚胎移植前遗传学检测（PGT）技术进行优生优育指导。
复旦大学附属中山医院检验科已开展遗传病WES基因检测，能够为患者提供精准的鉴别诊断依据，对患者的诊疗预防具有重要意义。同时，我科也可协助临床医生为患者在项目检测前、检测中、检测后提供遗传咨询服务。
目前，WES基因检测已广泛应用于多种遗传性疾病的辅助诊疗领域。中山检验科将依托全面的二代测序技术平台，利用WES基因检测的突出优势，为临床和患者提供更好的检测服务。未来，我们也将持续分享WES基因检测在临床的诊疗应用案例。
