检验新项目 | 唾液酸化糖链抗原(KL-6):间质性肺疾病的血清标志物

学术   2024-07-25 19:00   上海  

间质性肺疾病(interstitial lung diseases,ILDs)是呼吸系统的主要疾病之一,以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理特征,具体类型超过200种。ILDs病因复杂,临床表现缺乏特异性,近年来发病率和住院病例数量都呈明显上升趋势,全球ILDs患病率为10.7~27.1例/10万。


为确诊不同类型的ILDs,高分辨计算机断层扫描、支气管镜检查和/或肺活检是常规检测手段。临床亟需通过生物标志物来区分疾病进行性发展状态与病变程度。目前唾液酸化糖链抗原(KL-6)已应用于ILDs的监测和预后判断。相较于其他方法,KL-6检测具有易于操作、成本低、重复性高、侵入性低、患者依从性好等优势。


KL-6的来源


1988年,Kohno等首次使用人肺腺癌VMRC-LCR细胞系免疫BALB/c小鼠,将其中的第6号抗体识别的唾液酸化糖链抗原命名为 Krebs von den Lungen-6(KL-6)[1]。KL-6主要由II型肺泡上皮细胞、呼吸性支气管上皮细胞、支气管腺浆液细胞分泌。当病理状态或物理因素(例如吸烟)导致肺泡壁受损时,II型肺泡上皮细胞增生,肺泡KL-6浓度增高并通过损伤的肺间质基底膜渗漏入血,导致血中KL-6浓度升高[2]。KL-6目前已被认为是间质性肺疾病有效的血清标志物,其临床应用价值主要体现在以下几个方面。

图1 正常肺与患病肺结构对比[2]




1、辅助诊断ILDs


日本Ohnishi团队利用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价了KL-6对ILDs的诊断价值。KL-6诊断ILDs的灵敏度、特异性、准确度、假阴性率分别为93.9%、96.3%、95.7%和4.3%[3]。我国研究者同样发现,患者KL-6可作为ILDs的血清标志物,以500U/mL作为诊断的cut-off值,KL-6的灵敏度和特异性达到77.75%和94.51%[4]


图2 KL-6诊断ILDs的灵敏度与特异性[4]




2、评估ILDs的活动性及严重程度


Satoshi J 等以未合并ILDs的患者、临床活动性的ILDs患者和非临床活动性的ILDs患者为研究对象,发现临床活动性的ILDs患者KL-6的水平显著升高,一般在1000U/mL以上,因此KL-6可用于评估ILDs的活动性[5]。我国研究也发现特发性间质性肺炎患者血清和支气管肺泡灌洗液中KL-6水平明显增高[6]


研究表明KL-6水平与肺活量占预计值的百分比VC% pred(r=-0.363,P<0.001)、用力肺活量占预计值的百分比FVC% pred(r=-0.401,P<0.001)、第1秒用力呼气的容积占预计值的百分比FEV1% pred( r=-0.362,P<0.001)以及一氧化碳弥散量占预计值的百分比DLCO% pred(r=-0.306,P<0.001)均呈显著负相关。因此,KL-6可用于评价疾病严重程度[7]

图3 临床活动性IDLs患者KL-6的水平显著升高[5]

图4 KL-6水平与VC% pred、FVC% pred、FEV1% pred、DLCO% pred的关系图[7]




3、用于ILDs的预后判断和疗效观察


Young Seok Lee团队研究表明,以KL-6水平933U/mL作为分组标准,KL-6水平<933U/mL的类风湿性关节炎相关普通型间质性肺炎RA-UIP患者预后优于≥933U/mL的患者。KL-6可用于疾病的预后判断[8]。日本Ishii团队回顾了52例经组织病理学确诊的胸膜肺实质弹力纤维增生症患者,发现KL-6水平>600U/mL的患者中位生存时间短于KL-6<600U/mL的患者[9]


图5 类风湿性关节炎相关间质性肺炎RA-UIP [8]


在106例ILDs患者的国内随访研究中,通过对比患者治疗后30-90天内的病情变化和血清KL-6水平变化,统计分析结果显示KL-6的水平可以作为预测ILDs患者病情进展的指标[4]


图6 患者治疗后30-90天内的病情变化和血清KL-6水平变化[4]



KL-6具有快速、简易、经济及无创等特点,优于高分辨肺CT、肺泡灌洗及肺活检等经典的方法。除ILDs外,KL-6还在类风湿性肺炎、COVID-19、过敏性肺炎、药物性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等呼吸系统疾病的诊断和治疗中发挥作用,为呼吸系统疾病诊断及分级研究提供了新的视角和方法。




参考文献

[1] Kohno N, Akiyama M, Kyoizumi S,et al. Detection of soluble tumor-associated antigens in sera and effusions using novel monoclonal antibodies, KL-3 and KL-6, against lung adenocarcinoma[J]. Jpn J Clin Oncol. 1988 Sep;18(3):203-16.

[2] Ishikawa N, Hattori N, Yokoyama A, et al. Utility of KL-6/MUC1 in the clinical management of interstitial lung diseases[J]. Respir Investig. 2012 Mar;50(1):3-13. 

[3] Ohnishi H, Yokoyama A, Kondo K, et al. Comparative study of KL-6, surfactant protein-A, surfactant protein-D, and monocyte chemoattractant protein-1 as serum markers for interstitial lung diseases[J]. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Feb 1;165(3):378-81. 

[4] Hu Y, Wang LS, Jin YP,et al. Serum Krebs von den Lungen-6 level as a diagnostic biomarker for interstitial lung disease in Chinese patients[J]. Clin Respir J. 2017 May;11(3):337-345. 

[5] Doishita S, Inokuma S, Asashima H, et al. Serum KL-6 level as an indicator of active or inactive interstitial pneumonitis associated with connective tissue diseases[J]. Intern Med. 2011;50(23):2889-92. 

[6] 朱晨,赵亚滨,孔灵菲,等. 涎液化糖链蛋白6在特发性肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液和血清中的表达及临床意义[J]. 中国呼吸与危重监护杂志,2015,14(3):225-228. 

[7] 任登华,丁晶晶,蔡后荣,等. 血清KL-6水平在间质性肺疾病诊断中的价值研究[J]. 中国呼吸与危重监护杂志,2015,14(5):468-473. 

[8] Lee YS, Kim HC, Lee BY, et al. The Value of Biomarkers as Predictors of Outcome in Patients with Rheumatoid Arthritis-Associated Usual Interstitial Pneumonia[J]. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2016 Oct 7;33(3):216-223. 

[9] Ishii H, Watanabe K, Kushima H,et al. Pleuroparenchymal fibroelastosis diagnosed by multidisciplinary discussions in Japan. Respir Med. 2018 Aug;141:190-197.

复旦大学附属中山医院检验科
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