T2DM合并CKD治疗拼图日趋完善！顶级专家团热议管理策略革新，FLOW研究坚实证据引关注

近年来，2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏疾病（CKD）成为临床关注的焦点，尤其多种新疗法相继问世，引发高度关注。自从FLOW研究结果于今年5月份首次公布，这一胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的首项肾脏结局研究便引起强烈反响，其动向牵动着人们的神经。在第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上，研究者们介绍了FLOW研究最新分析数据，并全面梳理了这项里程碑式研究结果。那么，T2DM合并CKD管理现状如何？FLOW研究带来哪些最新证据和临床启示？一起来看看！

意大利帕多瓦大学内分泌专家Paolo Fioretto教授和西班牙瓦伦西亚大学肾病专家Jose Luis Górriz教授在专题讨论^[1]中提到，直到最近，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）一直是唯一被证实可预防肾衰竭的治疗方法，T2DM合并CKD常规治疗是控制血糖、血脂和血压。近年来，新型降糖药物取得显著进展，展现出心肾获益，首先是钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和GLP-1RA的心血管结局研究（CVOT）相继公布，之后SGLT2i和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）的肾脏结局研究（KOT）结果陆续公布，直至今年GLP-1RA的KOT研究FLOW结果公布。

基于此，指南迅速发生变化（图1）。2017 ADA指南首次推荐SGLT2i或GLP-1RA用于T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者；2023 ADA指南推荐SGLT2i用于降低CKD进展和心血管事件、GLP-1RA用于降低心血管风险。肾脏指南也积极做出改变，以KDIGO指南^[2]为例，其对糖尿病合并CKD患者整体管理进行了推荐，除RASi外，纳入SGLT2i、GLP-1RA和ns-MRA（图2）。这也使得T2DM管理策略从以血糖为中心向综合管理转变，在控制血糖的同时注重心肾保护。当然，FLOW研究结果的公布，将会推动相关指南进一步更新。

图1. CVD/CKD高危的T2DM患者相关指南推荐变迁

图2. KDIGO指南：糖尿病合并CKD患者的整体管理

他们也表示，尽管现有疗法取得进步，但T2DM合并CKD患者肾病进展风险仍很高。一些临床试验评估了SGLT2i、ns-MRA和GLP-1RA对T2DM合并CKD患者肾脏结局的影响。这些试验数据为临床指南和相关治疗建议提供了信息，临床中也需考虑患者个体情况、治疗偏好以及风险和获益。

FLOW研究从全球28个国家387家研究中心纳入3533例T2DM合并CKD患者，中位随访3.4年^[3]。在标准治疗基础上，将其随机分至每周一次司美格鲁肽1.0 mg组或安慰剂组。主要结局为首发肾脏复合事件[估算肾小球滤过率（eGFR）自基线持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml/min/1.73m²、起始长期肾脏替代治疗、因肾脏疾病或CVD死亡]。确证性次要结局包括eGFR年变化率（总体eGFR斜率）、复合主要心血管不良事件（MACE）结局、全因死亡。其他支持性次要结局，如复合终点的单组分、肢体缺血、对肾功能影响、体重、HbA_1c等。

本届EASD年会上，除了展示已发表研究结果，研究者们还分享了最新分析数据^[4]。结果表明，在入组时未使用胰岛素治疗患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低研究期间起始胰岛素治疗需求高达42%（P<0.0001）（图3）。

图3. 司美格鲁肽治疗显著降低研究期间起始胰岛素治疗需求

第104周时，无论通过胱抑素C估算还是血清肌酐估算，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组eGFR降幅均显著更小，估算治疗差异（ETD）分别为3.39 ml/min/1.73m²和3.33 ml/min/1.73m²。

已发表结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组全因死亡风险下降20%（P=0.010）^[3]。最新分析^[4]发现，司美格鲁肽组和安慰剂组在心血管原因和不明原因死亡方面存在差异，在肾脏原因或非心血管非肾脏原因死亡方面无差异（图4）；而在心血管原因死亡方面，司美格鲁肽组主要表现为心脏猝死较少，卒中、心衰、急性心肌梗死也较少。

图4. 司美格鲁肽治疗显著降低全因死亡风险及其原因分析

在因急性和慢性肢体缺血住院的复合事件方面，司美格鲁肽组相较安慰组的HR为0.56（95%CI：0.30~1.02），其单组分也有利于司美格鲁肽组，提示其对肢体缺血事件有益，虽然这一事件在研究人群中较少发生（司美格鲁肽组和安慰剂组分别16例和28例）。

在安全性方面，需强调的是，61%患者基线时使用胰岛素，且两组均有患者在研究期间起始胰岛素治疗，但即便如此，两组均未观察到严重低血糖事件增加，在不同基线eGFR亚组之间也无显著差异。

研究人员还观察了基线是否使用MRA的影响^[5]。结果显示，基线使用MRA亚组（n=257，7.3%）中，司美格鲁肽组和安慰剂组分别有16.9%和29.8%的患者达到主要结局，而在基线未使用MRA亚组（n=3276，92.7%）中分别为18.9%和22.7%（P_交互作用=0.12）（图5）。无论基线是否使用MRA，主要肾脏结局和全因死亡结局均一致，在心血管结局MACE及其组分、心衰结局方面亦如此。试验期间允许患者起始MRA治疗，将其纳入分析后，两亚组在复合肾脏结局和MACE方面仍无显著差异（P_交互作用分别为0.10和0.96）。此外，eGFR斜率（P_交互作用=0.71）和尿白蛋白肌酐比值（UACR）变化（P_交互作用=0.22）在两亚组之间也无异质性。可见，无论基线是否使用MRA，司美格鲁肽均可降低T2DM合并CKD患者的主要肾脏结局、MACE和死亡风险。

图5. 主要结局不受基线MRA使用的影响

虽然2022 KDIGO指南^[2]纳入了GLP-1RA，但主要推荐用于个体化血糖控制。RASi、ns-MRA、SGLT2i已被证实能够改善肾脏相关结局，但T2DM合并CKD患者心血管和肾脏疾病进展风险仍很高^[3,6]。而包括司美格鲁肽在内的GLP-1RA在既往CVOT研究中显示出潜在肾脏获益^[7]。基于此，FLOW研究旨在T2DM合并CKD患者中观察每周一次司美格鲁肽治疗的肾脏和心血管结局以及死亡风险^[8]。

从基线特征来看，患者平均年龄66岁，平均HbA_1c 7.8%；平均eGFR 47 ml/min/1.73m²，中位UACR 567.6 mg/g，根据KDIGO热图，93%受试者为高危或极高危人群；平均血压138/76 mmHg；22.9%既往心肌梗死或卒中；95.3%使用RASi，15.6%使用SGLT2i。

首项GLP-1RA的KOT研究FLOW结果表明，在T2DM合并CKD患者中，标准治疗基础上，与安慰剂相比，司美格鲁肽能够显著降低复合肾脏结局风险，延缓肾病进展，降低MACE及全因死亡风险，并具有心衰获益。而且，司美格鲁肽获益不受基线特征、既往病史、肾功能及背景用药影响。比如，无论基线是否使用SGLT2i及MRA，司美格鲁肽获益均一致，提示这些药物联用可能具有叠加效果。目前，T2DM合并CKD治疗药物已形成四大支柱，积极为患者处方治疗，将带来显著获益，更好地改善临床结局。