GLP-1RA 之发展及机制篇

教育 2024-12-08 07:03 北京

胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）作为一类新型降糖药物，其降糖机制有别于传统降糖药，可纠正2型糖尿病的多重病理生理学缺陷¹，还具有减体重、降血压、降血脂、保护心血管、以及肾脏获益的作用²，是临床治疗中不可忽视的“全能选手”。

我们将通过数篇文章为您详述GLP-1RA 的发展历程、降糖机制、心血管及减重等获益，以帮助您对其有更加深入全面的了解。

一、GLP-1的发现

1902年，Starling等发现了第一个肠胃多肽激素，即促胰液素。1932年，La Barre将从肠粘膜上提取的物质命名为肠促胰素。随着放射免疫测定技术的发展，1964-1967年，Elrick和McIntyre等人的独立研究发现，在达到相同血糖浓度的情况下，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平显著高于静脉输注葡萄糖胰岛素分泌水平，这种现象被称为肠促胰素效应。1971年，Brown等从小肠黏膜中分离出第一种肠促胰素，他们发现只有当血糖升高时，这种肠促胰素才能促进胰岛素分泌，因此，这种肠促胰素被命名为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。Schmidt等人在1985年发现了第2种可以刺激胰岛素释放的肠促胰素，即GLP-1³。见图1。

图1 肠促胰素的发现史

二、GLP-1的生物学效应

GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，包括胰腺、肾脏、心脏、血管内皮、胃肠道、肺部、垂体、中枢神经系统等，故GLP-1具有多重生物学效应¹（图2）。

图2 GLP-1 的作用示意图²

对于T2DM 患者的血糖管理而言，GLP-1 最重要的功能是调节血糖稳态和改善胰岛β 细胞功能¹。GLP-1 可通过胰内和胰外多种途径调节机体血糖稳态，从而改善血糖控制水平¹。另外，GLP-1不仅可直接上调葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶的水平，增强β细胞胰岛素分泌功能，还可促进β细胞增殖、新生，抑制β细胞凋亡，增加β细胞数量。GLP-1还可通过降低血糖、游离脂肪酸水平，减轻糖脂毒性，间接发挥β细胞保护作用¹。（图3）

图3 GLP-1 调节血糖稳态和改善胰岛β细胞功能的示意图

三、GLP-1RA的研发

1986年，Nauck等人发现T2DM患者肠促胰素效应减退，这提示肠促胰素效应异常可能是T2DM的发病机制之一。Nauck等将GLP-1应用于接受胰岛素治疗的T2DM患者，结果发现，静脉持续输注GLP-1可使患者血糖、胰岛素及胰高血糖素水平均得到显著改善⁴。

然而，天然 GLP-1 半衰期极短，不同物种的GLP-1 在循环系统中的半衰期约为1～2min，可被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解。基于此，研究者开始从两方面进行药物设计，一方面通过抑制DPP-4减少天然GLP-1降解，DPP-4抑制剂类降糖药物应运而生；另一方面通过寻找和研发作用时间更长的GLP-1类似物，提高体内GLP-1的作用浓度和时间，即GLP-IRA²。GLP-1RA可在药理浓度下激活GLP-1受体和受体后信号，且与 DPP-4 抑制剂相比，GLP-1RA不仅具有更强的降糖疗效，还可抑制摄食、延缓胃排空及减轻体重¹。

四、GLP-1RA的作用机制

GLP-1RA可作用于多个靶点，改善糖尿病患者的代谢紊乱，纠正T2DM“八重奏”中的六种病理生理机制（图4），包括神经递质功能紊乱、肝糖生成增加、肠促胰素效应减弱、β细胞胰岛素分泌缺陷、α细胞分泌胰高糖素增多和肌肉组织葡萄糖摄取减少^1,5。

图4 GLP-1RA的多重作用机制

下一期我们将继续为您介绍GLP-1RA这位“全能型人才”的其他内容，请敬请期待！

参考文献

1. 洪天配, 田勍, 杨进. 肠促胰素效应的发现及其临床应用展望 [J] . 中华内分泌代谢杂志,2018,34 (8): 629-633.

2. 广东省药学会.胰高血糖素样肽‐1 受体激动剂（GLP‐1RA）临床应用医药专家共识[J].今日药学.2023,1-38.

3. Kim W,et al.Pharmacol Rev.2008.December;60(4):47

0–512.

4. Nauck M,Kleine N,Orskov C,et al.Diabetologia,1986

,29:46- 52.DOI: 10.1007/BF02427280.

5. DeFronzo RA,Eldor R,Abdul-Ghani M,et al.Diabetes

Care 2013;36:S127–S138.

仅供医疗卫生专业人士参考

本文转载自糖医网

这，就是您的专属平台

没时间解释了，快长按上方二维码关注我们~

点个在看和分享

护糖天使

护糖天使致力于打造中国糖尿病领域专业的护士线上教育平台。为护士提供继续教育培训、临床实用工具及咨询互动等专属贴心服务。本站内容仅供医学专业人士学习与交流使用，均不涉及诊疗及处方建议，诺和诺德公司不承担相应的有关责任。

最新文章

冬季糖尿病患者皮肤瘙痒高发，别忽视它——皮肤瘙痒症

春节假期，漏打胰岛素怎么办？补救攻略在这里

餐后血糖比空腹血糖低？影响因素多，一文讲明白应对策略

盘点糖尿病患者的胰岛素7大认识误区

事关每一位医护，继续医学教育迎重磅改革！

都是保护心血管，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂有何区别？

吃出健康新年：糖尿病患者春节饮食3宜5忌

最新指南出台，我国一线降糖治疗发生重大变革！GLP-1RA囊获多项优选

GLP-1RA复方制剂临床应用重点与禁忌

胰岛素起始“拖拖拖”？轻松启程, 起始无忧!

身体出现这些症状小心胰岛素抵抗，三大策略帮改善！

GLP-1RA周制剂对空腹、餐后血糖都能有效控制吗？

还在扎手指？持续葡萄糖监测——24小时在线守护

知道这些，轻松帮助糖尿病患者血糖达标

最新实用GLP-1RA应用宝典，你get了么?

血糖测不准？揭秘影响毛细血管血糖监测的3大因素

一文让您了解动脉粥样硬化性心血管疾病的全貌

新共识速览：如何制定冠心病合并2型糖尿病患者的血糖管理策略

跨年狂欢：护糖天使2024年精品文章荟萃

追踪前沿进展，优化糖尿病肾病管理策略

糖尿病并发症患者的运动策略：哪些运动最适合？

以患者为中心的成人2型糖尿病管理进展

胰岛素何时注射？如何选择注射部位？快来看这份攻略

GLP-1RA 之发展及机制篇

如何制定糖尿病血脂管理方案？指南这样推荐！

胰岛素保存全攻略，快来收藏转发

2024 CDS 指南重磅更新，GLP-1 RA 治疗地位跃居一线！

基础-餐时方案转为双胰岛素方案治疗，如何起始和调整？

胰岛素剂量如何确定？怎么调整？快看看这份攻略

指南推荐：从诊断、疾病分期、防治策略，看尿白蛋白肌酐比值的临床应用

联合国糖尿病日 | 糖尿病患者的幸福攻略

糖化血红蛋白控制目标如何个体化，指南共识推荐方案梳理

2024新共识：冠心病患者2型糖尿病的筛查、诊断和血糖管理目标

不要只关注泡沫尿，这6大征兆，也可能是糖尿病肾病

口服降糖药治疗后不达标，起始注射药物该选啥？

高血糖——糖尿病并发症的内在推手

百年突破，胰岛素注射进入周制剂时代，从7到1

你知道吗？糖尿病患者失明，可能是由高血糖引起的

低血糖的心血管危害！

对于合并7种不同并发症的糖尿病患者，运动治疗有“讲究”

干货整理！GLP-1RA规范使用常见问题合集

测一测！这些糖尿病知识你都知道了吗？

学科连横，共病共治！GLP-1RA疗效卓越，糖心肾三重保护

T2DM合并CKD治疗拼图日趋完善！顶级专家团热议管理策略革新，FLOW研究坚实证据引关注

糖尿病周围神经病变的5大筛查方法，你都知道吗？

吃南瓜能降糖？糖尿病人的十大饮食谣言

糖尿病治疗宝典：轻松掌握各类胰岛素剂量调整要点

糖尿病患者出行必备8大秘诀，欢度国庆无负担

社区糖尿病随访管理知多少，一文带您了解！

最新！“三高”基层防治共识发布，药物治疗建议总览

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉