医线心声丨减轻冠心病醛固酮的临床研究最新进展
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2025-01-27 17:31
北京
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慢性心力衰竭（CHF）是一种临床综合征，与神经激素激活增加有关，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）[1]。心输出量减少和肾灌注受损与β肾上腺素能刺激肾小球旁细胞相一致，可导致肾素分泌。同时，肾素-血管紧张素系统（RAS）受到刺激会导致醛固酮从肾上腺皮质的肾小球带释放[2]。醛固酮是一种甾体激素，通过盐皮质激素受体（MR）以及非基因组机制诱导翻译变化[3]。MR在肾脏的集合小管和皮质集合管、心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞等炎性细胞中表达[1]。肾脏MR的激活导致集合小管中上皮钠通道和肾外髓质钾通道的表达增加，这会导致钠和水的滞留以及钾的排泄，增加细胞外体积，从而维持血压（BP）和血容量。在心力衰竭（HF）中，神经激素过度激活和连续的钠和水潴留会导致充血和HF症状恶化[4]。此外，醛固酮在心脏和肾脏中表现出缺血性、结构性和血流动力学作用，导致心脏重塑和两个器官的纤维化[5-8]。MR激活与肾小球硬化、估计肾小球滤过率（eGFR）降低和蛋白尿有关[9-11]。血浆醛固酮水平高引起的心脏和肾脏MR过度刺激可能会加速HF和慢性肾脏病（CKD）的进展[9,12-13]。此外，高血压通常伴有高水平的醛固酮，这有助于HF[9,12-13]和CKD[11-16]发展和进展。
HF、CKD和高血压的药物治疗旨在拮抗MR激活的心肾效应[17-19]。类固醇竞争性MR拮抗剂（MRAs），如螺内酯和依普利酮，是治疗射血分数降低HF的一线药物[HFrEF，左心室射血分数（LVEF）≤40%][17]。在RALES试验中，螺内酯与安慰剂相比降低了HFrEF患者的心血管死亡率[20]。与安慰剂相比，依普利酮也被证明可以降低缺血性心肌病患者的全因死亡率和心血管死亡率[21]。在EMPHA SIS-HF试验中，依普利酮被证明可以减少心血管死亡率，患有HFrEF和轻度症状（定义为NYHA分级≤II级）的患者因任何原因住院的人数增加了37%[22]，LVEF中位数为26%，尽管约四分之一的患者出现左束支传导阻滞（LBBB），但使用植入电子心脏装置的人数低至13%。当采用指南推荐的装置治疗时，依普利酮的有益作用是否会降低尚不确定。另一方面，射血分数保持（HFpEF）的HF患者似乎没有从MRA治疗中同等获益[23]。在TOPCAT试验中，接受螺内酯治疗的HFpEF患者没有生存获益或HF住院次数的减少[24]。而且，TOPCAT的结果在美洲患者、俄罗斯和格鲁吉亚患者之间有所不同[25]。除了对HFrEF患者的积极作用外，MRAs还可以减少CKD患者的蛋白尿[26]。螺内酯与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）一起使用，可以降低糖尿病肾病（DKD）患者的蛋白尿[27]。与安慰剂相比，螺内酯导致尿白蛋白与肌酐比值（UACR）相对降低34%，而ACEI与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）联合使用并没有显著改善UACR[27]。在HF患者中，UACR与因HF住院和心血管事件的风险密切相关，与合并糖尿病无关[28-29]，并可作为CKD进展的指标[29-30]。然而，目前尚没有关于螺内酯治疗CKD患者的大规模结局试验。在顽固性高血压患者中，除了最佳剂量的一流药物三联疗法外，目前的指南还建议使用螺内酯[18]。安慰剂对照的PATHWAY-2试验表明，MRAs比多沙唑嗪或比索洛尔更有效地降低血压，这一发现也得到了几项荟萃分析的证实[31-34]。值得注意的是，当用依普利酮治疗高血压时，需要更高的剂量才能有效降低血压[33]。但目前尚没有研究对依普利酮和螺内酯治疗顽固性高血压（HF或CKD）进行直接比较，而且依普利酮在大多数国家没有被批准用于治疗高血压。当代HF指南建议对HFrEF患者使用MRA。尽管有这一IA类建议，但在大约三分之二的HFrEF患者中，由于临床副作用（包括妇科乳房发育和阳痿、闭经等促孕作用）以及担心MRA可能导致高钾血症或肾功能损害，这通常被称为临床惰性，因此不使用MRA[35-36]。螺内酯的这些副作用可以用其对心脏MR的低选择性，但对肾脏MR的亲和力是心脏MR的10倍，并且对雄激素和黄体酮受体具有拮抗作用来解释[35,37]。依普利酮对心脏MR的特异性更高，但依普利酮的效力不如螺内酯[33]。对于eGFR≤30 mL/min/1.73 m2或血清肌酐≥1.8 mg/dl的患者，不应开具螺内酯（和依普利酮）[38]。如果血清钾≥5.5 mmol/L，应减少MRA的剂量，血清钾≥6.0 mmol/L的患者应停止使用MRA。值得注意的是，在MRA治疗下，大约一半的高钾血症病例不是由于MRA本身，而是由于其他潜在原因[39]。在临床上存在高钾血症的每位患者中，应在停止MRA之前严格探索高钾症的原因[39]。对于慢性或复发性高钾血症患者，可以开始使用钾结合剂，如帕蒂默（patiromer）或环硅酸锆钠（sodium zirconium cyclosilicate）[17,40-41]。由于这些副作用和对它的恐惧，螺内酯在高血压和HF治疗中的长期持续性较低（30~50%）[35-36]。已经开发出来且目前正在研究中的药物包括非奈利酮（finerenone）、巴奈酮（balcinrenone）、艾沙利酮（esaxerenone）和阿帕利酮（apararenone）[42]。其中，非奈利酮是迄今为止研究最广泛的物质，它来源于二氢吡啶（与L-型钙通道阻滞剂如氨氯地平的药理学类别相同），对心脏MR的特异性比螺内酯更高，对MR的亲和力比依普利酮更高，导致效力更高，不良事件更少[37,43-44]。 2022年2月，非奈利酮被欧洲医学机构批准用于DKD患者（CKD 2~4期伴蛋白尿）。2023年欧洲心脏病学会糖尿病患者心血管疾病管理指南基于FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验的结果，建议2型糖尿病（T2DM）和CKD患者使用非奈利酮（IA类）[45]。FIDELIO-DKD试验招募了5 734名DKD患者，他们的UACR为30~300mg/g，eGFR为25~60mL/min/1.73 m2；患有糖尿病视网膜病变的患者UACR为300~5000mg/g，eGFR为25~75mL/min/1.75 m2。患者以1:1的比例随机分配，在ACEI或ARB治疗的基础上接受非奈利酮或安慰剂治疗，并以最大耐受剂量进行治疗[46]。主要终点是肾死亡、eGFR恶化＞40%（持续4周）或终末期肾功能衰竭（透析开始、肾移植或eGFR＜15 mL/min/1.73 m2）的复合终点。次要终点是心血管死亡、非致命性心肌梗死（MI）、非致命卒中和因HF住院的复合终点。根据eGFR和血清钾，每天给予10或20 mg的非奈利酮。经过2.6年的中位随访，非奈利酮治疗与主要复合终点减少18%相关[46]。这些改善主要是由于eGFR恶化的减少，似乎与血压降低无关[47]。与安慰剂组相比，非奈利酮组的高钾血症发生率是安慰剂组的2倍（18.3%对9.0%），高钾血症引起的药物停药发生率也是如此（2.3%对0.9）[48-49]。只有7%的患者同时接受了钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗，该抑制剂也提供心脏和肾脏保护，是指南指导的一部分[50]。此外，对非奈利酮进行了安慰剂对照研究，而不是甾体MRA对照研究。总之，FIDELIO-DKD试验表明非奈利酮与糖尿病CKD和蛋白尿患者的肾脏保护作用有关[51]。根据亚组分析，非奈利酮还降低了该人群新发房颤的发生率[52]。FIGARO-DKD试验随机选择了7 437名T2DM患者，其UACR为30~300mg/g，eGFR为25~90mL/min/1.73 m2，eGFR＞60mL/min/1.75 m2。与FIDELIO-DKD试验相比，FIGARO-DKD实验研究的患者肾功能更好。与安慰剂相比，非奈利酮治疗显著降低了主要复合终点13%。尽管排除了LVEF降低的患者，但主要驱动因素是因HF住院发病率的降低（降低了29%）。然而，心血管死亡率和次要综合结局并没有降低[53]。与安慰剂相比，非奈利酮伴有更高的高钾血症率（10.8% vs. 5.3%）。在这项试验中，8%的患者服用SGLT2i。来自FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD试验的患者被合并到FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD联合试验程序分析（FIDELITY）中（n=13 026）。该组由CKD 1~4期患者和相关心血管风险的全部特征组成，但排除了HFrEF患者[54]。非奈利酮降低了复合血管和肾终点的发生率[54]。尽管高钾血症的发生率是前者的2倍（1.7% vs. 0.6%），但非奈利酮耐受性良好[54]。FIDELITY分析证实，在更大的DKD患者队列中，非奈利酮与心血管和肾脏结局有良好的相关性。非奈利酮降低了心血管事件，与eGFR和UACR无关，证明了不仅测量患者eGFR而且测量UACR的重要性，因为eGFR正常但UACR高的患者也从该治疗中受益[55]。HF患者被排除在非奈利酮试验之外。因此，随机对照III期研究FINEARTS-HF试验旨在纳入6 000多名射血分数轻度降低（HFmrEF）或保留（HFpEF）的HF患者。主要终点已被定义为心血管死亡和失代偿性HF的复合终点。该试验的首批结果预计将于2024年公布。FINEARTS-HF试验是MOONRAKER试验计划的一部分，该计划将为HF患者提供有关非奈利酮的重要信息。在这些研究完成之前，不建议在LVEF受损的患者中使用非奈利酮。MOON-RAKER试验计划包括四项随机对照试验，即FINARTS-HF、REDEFINE-HF、FINALITY-HF和CONFIRMATION-HF，所有这些试验都是为了研究作为HF治疗一部分的非奈利酮，最终将包括15 000多名患者。REDEFINE-HF试验调查了非奈利酮与安慰剂用于急性失代偿性HF和HFrEF患者的疗效与安全性。FINALITY-HF试验评估了患有HFrEF和对甾体MRA不耐受的患者中非奈利酮与安慰剂的疗效。而CONFIRMATION-HF试验研究非奈利酮联合SGLT2i在减少HF事件和心血管死亡方面的疗效与安全性。艾沙利酮是一种nsMRA，显示出与非奈利酮相似的亲和力和效力[56]。在临床前研究中显示出降低血压的安全性和有效性后，首次在II期随机、双盲、安慰剂对照、开放标签试验中对艾沙利酮进行了研究。共有426名肾功能保留的高血压患者被随机分为不同剂量的艾沙利酮、依普利酮或安慰剂组[57]。在随机化之前，患者进入了4周的预先存在的抗高血压治疗清除期。在试验中，艾沙利酮剂量依赖性地降低了收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。与安慰剂组17.6%、1.25 mg组25.6%、2.5 mg组36.9%和依普利酮组34.5%相比，接受5 mg艾沙利酮治疗的患者中有53.4%达到了目标诊室血压（OBP，定义为<140/90 mmHg）。两组之间的药物相关不良事件和高钾血症病例相似。一项大型随机对照III期试验调查了日本1 001名（≥20岁）原发性高血压患者服用艾沙利酮对血压的影响[58]。符合条件的患者首先接受了预先存在的抗高血压治疗的彻底清除，然后被随机分为艾沙利酮2.5mg（n=311）、5mg（n=338）或依普利酮50mg（n=332），每天一次。该研究被设计为非劣效性试验（与依普利酮相比），主要终点是随访12周时OBP的变化。艾沙利酮5mg在数值上比依普利酮更能降低OBP，符合预先规定的非劣效性标准。各组均出现了一些不良事件，包括高钾血症。艾沙利酮组的eGFR略有下降，但依普利酮组保持稳定[58]。在日本，艾沙利酮已被批准用于治疗高血压[59]。此外，一项研究调查了艾沙利酮对不稳定型心绞痛的影响，发现艾沙利酮可以降低T2DM和CKD患者的UACR[60]。 2.3 nsMRA和SGLT2i联合治疗的可能优势可以合理地假设，非奈利酮和SGLT2i的联合治疗可能会带来额外的益处[51]。一项包含21 947名患者的荟萃分析评估了SGLT2i和MRA联合治疗HF患者的效果。MRA（包括螺内酯、依普利酮和nsMRA 非奈利酮）和SGLT2i的组合与心血管终点（包括心血管死亡）的更明显减少有关[61]。这一观察结果虽然没有前瞻性验证，但很有希望。此外，已经表明，MRA相关的高钾血症可以通过同时进行SGLT2i治疗来减轻[62-63]，这在临床上是有意义的。nsMRA /MRA和SGLT2i联合治疗HF患者可能会产生进一步的协同作用，这将在CONFIRMATION-HF试验中进一步探讨。巴多司他是醛固酮合成酶抑制剂，可选择性抑制醛固酮合成途径中的限速酶醛固酮合成酶（CYB11B2），从而剂量依赖性地降低血清醛固酮水平[64]。靶酶与皮质醇合成中的重要酶11-β羟化酶具有几乎相同的序列。因此，醛固酮合成酶抑制剂的尝试往往会因皮质醇合成的非自愿损害而失败。巴多司他已被证明可以抑制醛固酮合成，降低血清醛固酮水平，并降低血压[67]。在BrigHTN II期试验中[65-66]，共有275名顽固性高血压患者（定义为OBP≥130/80 mmHg，曾接受足够剂量的≥3种药物（包括一种利尿剂）的抗高血压治疗，eGFR≥45 mL/min/1.73 m2）被随机分配到安慰剂组或0.5 mg、1 mg或2 mg 巴多司他组，每天一次。12周后，OBP显著降低，呈剂量依赖性。血清醛固酮浓度也呈剂量依赖性下降。没有皮质醇合成受损的报道，高钾血症的发生少见。随后，HALO试验研究了不同剂量的巴司他每天一次对高血压失控患者的影响，并将249名患者随机分配到巴司他或安慰剂组。8周后，与安慰剂组相比，巴多司他组的OBP没有统计学上的显著差异。值得注意的是，安慰剂组的收缩压降低了16.6 mmHg，这可能是由于对背景抗高血压药物的更好依从性。具有治疗性血浆巴多司他水平的患者，其OBP在统计学上显著降低（与安慰剂组相比，2 mg 巴多司他：-7.9 mmHg）[68]。目前，几项关于巴多司他的研究正在进行。BaxHTN试验将720名高血压不受控制或耐药性患者随机分为巴多司他 1 mg或2 mg或安慰剂。试验将在12周后评估OBP的变化。另一项试验评估了巴多司他与对照组的安全性和有效性，300名接受ACEI/ARB背景治疗的高血压失控和轻度至中度CKD患者将被随机分配到低剂量、高剂量或安慰剂组，该研究将评估收缩压的变化、达到收缩压＜130 mmHg的患者比例以及舒张压、UACR和eGFR的变化。TARGET-HTN试验是一项随机对照的II期试验，包括200名高血压未得到控制的患者，并研究了罗仑司他的降压疗效。患者被分为两个队列：血浆肾素活性受抑制的患者（PRA≤1.0 ng/mL/h，n=163，队列1）和PRA未受抑制的人群（PRA≥1.0 ng/mL/h，n=37，队列2）。队列1的参与者以相同的比例随机分配到安慰剂或5种给药方案。队列2中的参与者被随机分配（1:6）服用安慰剂或每天一次服用100 mg的罗仑司他。主要终点是OBP的变化。8周后，50mg和100mg罗仑司他每日一次可显著降低收缩压。降压作用在肥胖患者和同时服用噻嗪类利尿剂的患者中尤为明显。患有PRA抑制的参与者在服用100 mg的罗仑司他后，血压下降的幅度与未服用的参与者相同[69]。目前，在一项开放标签研究中，罗仑司他正在进一步研究中，该研究评估了不同剂量的罗仑司他对患有未控制高血压的成年患者的影响。另一项试验将评估在2~5种抗高血压药物的背景治疗下，罗仑司他对高血压失控患者的影响。醛固酮合成酶抑制剂可能是治疗难治性高血压患者的四线药物治疗的一种新选择，影响约10%的高血压患者[70]。难治性高压通常与CKD有关，甾体MRA的持续时间通常较低。因此，醛固酮合酶抑制剂可能成为有吸引力的替代品。3.2 BI 690517:醛固酮合成酶抑制剂和SGLT2i BI 690517联合治疗的可能优势BI 690517是一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂。在最近的一项II期临床试验中还研究了BI 690517在CKD患者中的安全性和有效性，并与安慰剂进行了比较。该试验包括患有CKD的成年患者，其定义为eGFR=30~90 mL/min/1.73 m2，UACR为200~5000 mg/g，患有或不患有糖尿病。所有患者均在RAASi的基础上进行了最大限度的治疗耐受剂量[71]。试验的主要结局是醛固酮合成酶抑制剂治疗14周后基线UACR的变化。共有586名患者被随机分配接受BI 690517或安慰剂治疗，平均年龄为63.8岁，33%为女性，71%患有T2DM，平均eGFR为51.9 mL/min/1.73 m2，UACR中位数为426 mg/g。与安慰剂相比，BI 690517将UACR降低了9.4~34.9%。当与SGLT2i联合使用时，UACR的减少更为明显[71]。如果BI 690517与恩格列净联合使用，高钾血症的发生率很低，血清钾的中期增加也较小。这项II期临床试验的结果很有希望。然而，UACR的减少也对应于临床终点和心血管事件的减少还有待证明。目前正在计划一项III期试验（EA-Si-KIDNEYTM）。此外，在即将进行的III期随机对照试验中，将对CKD和高血压患者进行罗仑司他与达格列净的联合试验。非奈利酮和艾沙利酮，2种减轻醛固酮影响的新药已被批准用于DKD（非奈利酮）和高血压（艾沙利酮）患者。其他几种药物目前正在临床研究中。这些新药可能成为额外的抗高血压治疗选择。事实上，巴多司他和罗仑司他已被证明可以降低血浆醛固酮，从而降低血压，副作用低。但缺乏关于心血管结局改善的数据以及这些新药与现有抗高血压疗法的直接比较。nsMRA是否能够进一步改善HF患者的预后，并可能在SGLT2i已经建立的治疗基础上增加益处仍有待证明。MOONRAKER试验项目将为这些重要方面提供证据。中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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