年度盘点 | 2024年强化降脂治疗现状和存在的问题
健康
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2025-01-20 18:08
北京
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是一种影响血管的慢性炎症性疾病，是导致死亡的主要原因[1]。ASCVD的发展和进展涉及许多决定因素，其中高胆固醇血症起核心作用。具体而言，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高历来被确定为关键靶点，这是由于其暴露程度和持续时间与ASCVD所有表现的风险密切相关[2,3]。关于降脂治疗（LLT）的研究表明，LDL-C每降低30 mg/dl，主要缺血事件减少40%~50%[4-6]。因此，心血管预防的重点是降低LDL-C水平，鼓励生活方式干预和实施药物治疗。他汀类药物通常与依折麦布联合使用，是血脂异常管理的基石，也是最常用的降脂药物。然而，尽管心血管结局有显著改善，但高达40%的他汀类药物治疗患者仍患有心血管事件[7,8]。
药理学的进步，加上对动脉粥样硬化的更深入理解，导致对新治疗靶点和目前可用的新型强效药物的开发，即前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂[依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）、英克西兰（inclisiran）和贝培多酸（Bempedoic acid）]。这些药物能有效加强LLT，达到LDL-C目标，并处理与他汀类药物相关的问题，例如肌病。此外，分子改良发现了针对它的其他途径和新策略；因此，许多新兴药物目前正在研究中，有望开发出与现有药物一样强大的新药，具有方便的生产成本和舒适的给药途径。除药物治疗，另一值得注意的治疗选择是血浆置换，它在纯合家族性高胆固醇血症中仍然起重要作用。该程序包括去除和搅拌患者的血浆以降低胆固醇水平，为治疗纯合家族性高胆固醇血症提供一种替代方法，特别是在药理学LLT未能达到目标时。本文将讨论即将过去一年强化降脂治疗发的现状和存在的问题。
动脉粥样硬化的研究和控制ASCVD的策略强调了通过适当的生活方式干预和降脂药物降低LDL-C的重要性。建议和治疗目标的强度无疑是针对个体心血管风险量身定制，从低风险患者的饮食建议和体育活动到已确诊ASCVD病例的积极药物治疗[9]。特别是，2019年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）指南侧重于临床或影像学诊断的ASCVD、糖尿病、严重肾脏疾病或一种高不可控风险因素的存在。根据指南[10]，患有这些疾病的患者被认为具有高风险甚至非常高的风险。对于年龄≥40岁的明显健康的受试者，2019年ESC指南建议使用系统冠状动脉风险评估（SCORE）2系统计算10年后首次ASCVD表现的风险发作，该系统结合不同风险因素的综合作用。与过去相比，该指南强调了一个动态概念，即考虑给定风险因素或可能组合的暴露时间。因此，根据计算出的SCORE2，将个体分为低、中、高风险，这与2018年AHA/ACC/多社会血液胆固醇管理指南中提出的模型相似[11,12]。此外，2019年ESC/EAS和2018年AHA/ACC/多社会指南都列出了一些风险增强因素，例如慢性突发性疾病或肥胖，在全球风险评估中需要考虑。结果试验中强有力的证据表明，降低LDL-C与减少ASCVD事件呈线性相关。因此，随时间推移，这一趋势已朝更低的LDL-C目标发展，特别是在二级预防方面，直到达到2019年ESC/EAS指南中概述的目标。这些建议如下：对于心血管疾病高危人群，LDL-C较基线降低≥50%目标LDL-C<70 mg/dl；对于高危患者，与基线相比，LDL-C降低≥50%，目标LDL-C<55 mg/dl [10,13,14]。对于高风险或非常高风险的显著健康人群以及患有ASCVD、2型糖尿病、慢性肾病或家族性高胆固醇血症（I类）的患者，建议采用强化降脂的方法。这包括生活方式措施（I类），然后在未达标的情况下添加PCSK9i。LDL-C目标随时间推移在指南中不断演变。时间线说明了LDL-C目标随时间的演变，报告了不同指南中推荐的LDL-C目的。事实上，该指南的作者为2年内经历过一次以上事件的个体设定了更严格的LDL-C目标，即<40 mg/dl，尽管他汀类药物治疗耐受性最高。值得注意的是，在二级预防中，首要任务是立即减少LDL-C的暴露，旨在稳定和消退动脉粥样硬化斑块[15]。如此低的LDL-C目标实际上排除了他汀类单一疗法。因此，对于高风险或非常高风险的显著健康人群以及患有ASCVD、2型糖尿病、慢性肾病或家族性高胆固醇血症（I类）的患者，建议采用逐步方法。这包括生活方式措施（I类），然后在高强度他汀类药物治疗在最大耐受剂量（I类，I类）和依折麦布（I级）下未能达到LDL-C目标的情况下添加PCSK9i[10,16]。此外，这些药物主要推荐与他汀类药物和依折麦布联合治疗，作为心血管事件的二级预防策略（I类）；然而，在家族性高胆固醇血症（I类）或无此类风险（IIb类）的高危患者的一级预防中，也建议使用它们。PCSK9i与依折麦布联合使用也代表了他汀类药物的替代品不耐受（IIb类）[10,16,17]。未来ESC关于血脂异常管理的指南将包括非他汀类药物治疗中较新的降脂药物，这些药物在上次发布的指南（依洛尤单抗、阿利西尤单抗和贝培多酸）后获得批准。他汀类药物是控制血脂的里程碑，它们抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，导致肝内胆固醇降低和肝细胞LDL受体（LDLR）上调，从而最终增强循环LDL-C的摄取。他汀类药物治疗LDL-C降低的幅度取决于剂量、类型和个体反应，高强度他汀类药物方案可降低≥50%，确实可显著减少主要不良心血管事件[4,10,11]。值得注意的是，在使用血管内超声或冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CTA）的研究中，他汀类药物治疗显示富脂斑块减少，钙化增加[18,19]。尽管他汀类药物通常耐受良好，但15%的患者在治疗期间会出现肌肉症状，这是该类药物中最常见的不良事件。只有少数人会患上肌病——这些感知到的症状中有很大一部分与反安慰剂效应有关，但它在他汀类药物停药和药物不依从中起至关重要的作用[20]。此外，他汀类药物可能影响葡萄糖稳态并增加新发糖尿病的风险，在最近一项试验中，与阿托伐他汀相比，这与瑞舒伐他汀的关系更大[4,10,21]。依折麦布可减少胆固醇的肠道吸收，靶向尼曼-匹克C1样1蛋白[22]。许多研究表明，与他汀类单一疗法相比，将依折麦布加入他汀类药物中可额外降低24%的LDL-C，显著降低心血管事件的复发。通常耐受性良好；此外，含有不同他汀类药物的多种固定剂量制剂有助于提高药物依从性[23-25]。目前可用的两种针对PCSK9的人类单克隆抗体（mAb）依洛尤单抗和阿利西尤单抗在血脂异常管理中起核心作用，特别是在上一份指南中概述的雄心勃勃的LDL-C目标之后。一组令人信服的证据支持PCSK9i在将LDL-C水平降低高达60%方面的有效性，当与其他降脂药物联合使用时，甚至可降低更多[17,26]。此外，与他汀类药物类似，这类药物的强化LLT已证明其能减轻斑块负担并诱导消退。在家族性高胆固醇血症患者的一级预防和既往心血管事件患者的二级预防中均观察到了这种效果[27,28]。依洛尤单抗和阿利西尤单抗在大规模临床试验和实际研究中均显示出良好的安全性，显示出轻微的不良反应，例如注射部位反应、鼻咽炎和上呼吸道感染。评估这些药物安全性的主要试验集中在神经认知改变、癌症复发或恶化、新发糖尿病、横纹肌溶解症和死亡的潜在发病率上，但未出现显著差异[29]。与他汀类药物相比，PCSK9i单克隆抗体提供了方便的剂量频率（每月或每两个月一次），增强了患者的依从性。然而，它们很昂贵，这是它们在临床实践中实施的一个显著限制。历史上对极低LDL-C和细胞过程（细胞膜、类固醇激素和胆汁酸的合成）的担忧已被观察到的自然低水平LDL-C或基因突变人群所推翻[30]。此外，评估降脂药物组合的几项临床试验表明，在不限制安全性的情况下，维持LDL-C水平<25 mg/dl，ASCVD风险降低幅度更大[31-32]。值得注意的是，依洛尤单抗治疗期间极低LDL-C水平的长期（长达8.6年）安全性来自FOURIER-OLE研究（FOURIER开放标签扩展），其中不良事件发生率的主要终点未随时间的推移而增加[33]。此外，基于随机临床试验和孟德尔随机化的有力证据强调了降低LDL-C的时间敏感性，特别是在二级预防中[34]。血脂异常治疗效果的显著进步为我们提供了大量强有力的药物来严格控制血脂水平，特别是在高危患者中。然而，正如最近在14个欧洲国家进行的一项观察性前瞻性研究所显示的那样，这一群体中只有一小部分人实现了LDL-C目标，该研究报告称，尽管有上述2019年ESC/EAS指南的建议，但联合疗法的利用率不足[35]。目前，我们可根据现有数据估算单独或联合使用药物可实现的LDL-C值：单独使用PCSK9抑制剂治疗的LDL-C水平平均降低60%，与高强度他汀类药物联合使用的LDL-C水平平均降低75%，甚至与他汀类药物和依折麦布联合使用的降低85%[16]。此外，他汀类药物剂量加倍通常会导致进一步减少6%；因此，有一种范式转变，将“高强度LLT组合”作为第一首选，特别是在高危患者中，这可能是一种实用有效的方法[36]。一般来说，初发急性冠状动脉综合征患者（ACS）的LLT可从他汀类药物和依折麦布的联合使用开始。根据基线脂质分布，在他汀类药物不耐受的情况下，该组合可用依折麦布加贝培多酸或PCSK9i表示。对于已接受他汀类药物和依折麦布治疗的ACS患者，以及那些LDL-C水平应降低约80%以达到LDL-C推荐水平的ACS初治患者，应开出包括他汀类药物、依折麦布和PCSK9i在内的更强化的治疗方案。三联疗法也可能适用于极高危患者。一些作者提出了一种在成人ACS患者中建立LLT的算法，该算法考虑了LDL-C的基线值、既往LLT的存在以及达到目标所需的LDL-C百分比降低。LDL-C降低不到15%。原因可能不同，例如PCSK9i的进入或吸收减少、治疗依从性差、针对PCSK9i-mAbs的中和抗体的产生，或停止使用其他降脂药物。中和抗体的产生非常罕见，可通过从PCSK9i单克隆抗体切换到包容性来缓解。因此，对PCSK9i的明显抗性通常掩盖了对规定的完整LLT的不遵守。尽管如此，在不耐受或未能达到目标水平的情况下，贝培多酸始终是一种可行的替代品，尽管它不是最有效的药物之一。然而，目前还没有关于四重降脂关联（他汀类、依折麦布、PCSK9i和贝培多酸）的数据。实现指南推荐的LDL-C目标的差距取决于不同的水平，包括患者、医生和监管因素。除此之外，还有药物不依从性，这是心血管领域众所周知的挑战。关于LLT，一些不依从的原因表现为他汀类药物相关的肌肉炎症状，如果不耐受得到证实，可使用替代药物解决。此外，这些患者的长期治疗时间和药物负担是决定因素。使用单片复方制剂（polypill）是克服药物不依从障碍的有效方法[37]。此外，目前降脂药物的发展正朝着不那么频繁的给药方向发展，从每日口服片剂转向每月或每年两次注射药物，甚至转向终身治疗，例如基因编辑。这大大提高了药物依从性。达到指导LDL-C目标的另一障碍是与PCSK9单克隆抗体和siRNA相关的成本，这可通过选择风险非常高的患者和口服抑制剂的出现克服。事实上，教育、密切随访和农村地区的远程医疗是改善临床实践中脂质控制的其他策略。PSCK9是降低胆固醇水平的理想靶标，无论高胆固醇血症是否源于PCSK9基因功能的增强。目前，密集型LLT以PCSK9i为主，其中单克隆抗体代表了最早、最成功的策略，并有广泛的支持文献。然而，靶向PCSK9 mRNA的siRNA的开发为这一药理学类别增加了另一种强大而安全的药物，其效果与单克隆抗体相似，但与每月施用单克隆抗体相比，考虑到每两年施用一次英克西兰，在药物依从性方面具有潜在优势。另一方面，与单克隆抗体相关的一个罕见但有报道的问题是耐药性的发展，这是由于抗PCSK9单克隆抗体的中和抗体的形成，可能是基于个体间的差异。考虑到抑制PCSK9的不同化合物的可用性，具有不同的机制但效果相似，一些作者认为，除重新研究现有的治疗方法和评估新药物的有效性外，这一科学领域的一个关键需求是确定更好地选择应向其开具PCSK9i单克隆抗体而非包容性单克隆抗体的患者的标准，反之亦然。因此，未来的临床研究将在头对头试验中比较PCSK9i单克隆抗体与英克西兰。
总之，脂质管理是研究最广泛的影响因素之一，许多正在进行的试验有助于我们不断发展的理解。对所涉及的复杂途径和分子的深入了解导致了新的治疗靶点的鉴定。随着技术的进步，过去一年中，可用的降脂药物种类大幅增加。特别是，针对家族性高胆固醇血症引入英克西兰、贝培多酸和依洛尤单抗，使治疗选择多样化，从而可以采取更个性化的方法。如今，临床医生有一系列治疗选择来定制干预措施并达到LDL-C目标水平，根据残余心血管风险参与当前个性化二级预防治疗的方向。1. Agnello, F.; Capodanno, D. Anti-inflammatory strategies for atherosclerotic artery disease. Expert Opin. Drug Saf. 2022, 21, 661–672.2. Roth, G.A.; Mensah, G.A.; Johnson, C.O.; Addolorato, G.; Ammirati, E.; Baddour, L.M.; Barengo, N.C.; Beaton, A.Z.; Benjamin, E.J.; Benziger, C.P.; et al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk actors, 1990–2019: Update from the GBD 2019 Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2020, 76, 2982–3021.3. Emerging Risk Factors Collaboration; Di Angelantonio, E.; Gao, P.; Pennells, L.; Danesh, J. Lipid-related markers and cardiovascu lar disease prediction. JAMA 2012, 307, 2499–2506.4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Baigent, C.; Blackwell, L.; Emberson, J.; Holland, L.E.; Reith, C.; Bhala, N.; Collins, R. 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