年度盘点丨2024肺动脉高压领域年度盘点
健康
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2025-01-09 18:09
北京
2024年，肺动脉高压领域在机制研究和诊疗方面取得了显著进展。基础研究揭示了新的治疗靶点，而影像学和人工智能（AI）技术的结合则为早期筛查和精准治疗带来了新机遇。新型靶向药物进入临床试验阶段，显示出良好的应用前景。本文将盘点2024年肺动脉高压领域的关键研究成果，探讨最新的治疗突破以及未来的发展趋势。1.BRCC3重新平衡TGF-β/BMP系统可减轻PAH相关血管重塑
抗增殖性骨形态发生蛋白（BMP）信号传导和增殖性转化生长因子-β （TGF-β）信号传导的不平衡与动脉型肺动脉高压（PAH）的发生有关。TGF-β家族受体的翻译后修饰（如磷酸化和泛素化），包括骨形态发生蛋白2型受体（BMPR2）/激活素受体样激酶-2（ALK2）和TGF-βR2/R1，以及受体调节的泛素化调节因子（Smads）显著影响其活性，从而调节靶细胞。BRCC3作为去泛素化酶，通过调节底物蛋白K63位点连接泛素化修饰反应来调控细胞内多种信号通路。该研究发现BRCC3在PAH患者和动物的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中显著下调。BRCC3通过激活受体调节的Smad1/5/9导致BMP调节的PPARγ、p53和Id1的转录激活。BRCC3过表达还通过下调TGF-β表达和抑制Smad3的磷酸化来减弱TGF-β信号传导。体外实验表明，BRCC3或去泛素模拟物ALK2-K472/475R的过表达减弱了PASMCs增殖和迁移，并增强了PASMCs凋亡。结果表明，BRCC3通过维持BMP信号传导的完整性（即ALK2-Smad1/5-PPARγ轴）同时抑制PASMCs中的TGF-β信号传导，在维持肺血管稳态中起关键作用[1]。![]()
图1. 正常状态与PAH状态下TGF-β/BMP信号通路调控机制对比图
2. 对自噬反应的内皮异质性驱动肺动脉高压中的小血管肌肉化
内皮细胞（EC）凋亡和细胞凋亡抵抗细胞的增殖是肺动脉高压的标志。Zhang等人的研究发现，在体外和体内，肺动脉内皮细胞（PAECs）响应缺氧而发生增殖，而微血管内皮细胞（MVECs）发生凋亡。这些不同的反应可以通过自噬刺激复制。在来自小鼠、大鼠或肺动脉高压患者的肺组织中，毛细血管前微动脉中的PAECs数量增加，而MVECs相对减少，表明微血管内皮细胞被大血管内皮细胞取代。缺氧PAECs而非MVECs的条件培养基促进肺动脉平滑肌细胞在血小板源性生长因子依赖方式下的增殖和迁移。该研究证实缺氧引起的自噬激活诱导PAEC增殖和MVEC凋亡，毛细血管前肺小动脉中的MVEC逐渐被PAEC取代，从而提供大血管环境，促进肺动脉平滑肌细胞增殖和迁移，最终驱动远端血管肌肉化和肺动脉高压的发展[2]。AI在肺动脉高压诊断和预后评估中展现了重要应用。Cereser等人的研究测试了基于CT影像的快速动手工具RAPID-CT-PH在无经验人员（放射学住院医师）中的应用，使用该工具后，无经验人员与心肺专用放射科医生（CRc）的诊断一致性显著提高，并且报告的完整性和时间效率也得到了显著改善。该研究表明，RAPID-CT-PH能够有效帮助没有经验的放射学人员，并提升多学科团队的工作效率[3]。Dwivedi等人则评估了AI模型在CT肺血管造影中量化肺纤维化水平的能力。与传统的放射学评分相比，结合AI量化纤维化与放射学评分的模型能够更有效地预测患者的生存率，特别是在特发性肺动脉高压和肺部疾病相关肺动脉高压中。这表明AI不仅能够提供更精确的影像分析，还能够与传统评分方法结合，改善肺动脉高压患者的预后预测[4]。这两项研究均强调了AI与影像结合在肺动脉高压诊断和预后中的潜力，为该病提供了更为精准、有效的临床决策支持工具。![]()
图2. 影像与AI结合助力PAH诊疗示意图
1. Seralutinib 用于治疗成人肺动脉高压
Seralutinib是一种新型的吸入激酶抑制剂，通过靶向血小板源性生长因子受体、集落刺激因子1受体以及肥大细胞或干细胞生长因子受体激酶，抑制了这些途径活化，从而有望治疗PAH。TORREY试验是一项多中心、多国的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Seralutinib对PAH患者的疗效和安全性。该研究纳入了40家医院和社区的151名符合条件的患者。经过排除后，最终有86名接受PAH背景治疗的成年患者被随机分配到Seralutinib组或安慰剂组。Seralutinib组的患者接受Seralutinib治疗，剂量为每天60 mg，连续2周，然后根据耐受性增至每天90 mg，每天两次，持续24周。安慰剂组的患者接受安慰剂治疗，每天两次，持续24周。主要终点是基线到24周时肺血管阻力（PVR）的变化。从基线到第24周，安慰剂组的PVR最小二乘均值变化为 21.2 dyne·s/cm5（95% CI: -37.4~79.8），Seralutinib组为 -74.9 dyne·s/cm5（95% CI: -139.7 ~ -10.2）。Seralutinib组和安慰剂组 PVR 变化的最小二乘均值差为-96.1 dyne·s/cm5（95% CI :-183.5~-8.8；P=0.03）。治疗组中最常见的治疗引起的不良事件是咳嗽。该临床试验证实吸入Seralutinib治疗可显著降低接受PAH背景治疗的患者的PVR[5]。![]()
2. 马昔腾坦和他达拉非作为伴有心脏合并症的PAH患者的初始联合治疗
根据目前指南，对于有心肺合并症的PAH患者，应考虑初始单药治疗。这项研究合并了来自TRITON和REPAIR两项临床试验的初始马昔腾坦和他达拉非双重联合治疗患者（n=148），评估了初始双重联合治疗在有/无 1~2 种心脏合并症患者中的疗效和安全性。无和有1~2种心脏合并症的患者肺血管阻力从基线到第26周的变化分别为-55%和-50%；还观察到其他血流动力学和功能参数的显著改善，尽管有合并症患者的功能参数改善程度较小。第26周时，根据无创四分层和REVEAL Lite 2.0 方法，大多数患者PAH风险分层等级得到改善。马昔腾坦联合他达拉非初始治疗的安全性与两种药物的已知特征一致，亚组间相似。该研究证实马昔腾坦联合他达拉非的初始双重联合治疗对有1~2种心脏合并症的PAH患者和无心脏合并症的患者有效，两组之间的安全性和耐受性相似[6]。该研究结果可能为诊断为PAH伴有心脏合并症患者的治疗策略制定提供帮助。3. 肺动脉高压临床试验参与者的新型肝损伤表型和结果
PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）会导致右心室功能障碍，从而影响其他实体器官。然而，PAH和CTEPH导致肝损伤的特征和后果尚未得到充分研究。该研究使用了1998年至2014年间进行的15项随机临床试验中入组的PAH和CTEPH患者队列确定肺动脉高压患者肝损伤的潜在模式。使用血清总胆红素、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和白蛋白数据和k-means聚类方法，研究者确定了无肝损伤、肝细胞损伤、胆汁淤积损伤和混合损伤模式的表型。胆汁淤积性肝损伤患者临床恶化的时间最短，死亡风险最高。该研究证实肝损伤与PAH和CTEPH患者的不良结局相关。与安慰剂相比，随机化至积极治疗组对肝脏健康有有益影响[7]。肝病在肺动脉高压患者结局中的作用值得前瞻性研究。代谢紊乱已被证实对多种心血管疾病具有显著的不利影响，其对疾病发生、进展以及预后的作用备受关注。系列研究全面地评估了代谢指标在预测PAH预后中的潜在价值。这项多中心回顾性队列研究纳入了2015年1月至2022年12月的602名特发性肺动脉高压(IPAH)患者，利用胰岛素抵抗（IR）代谢评分（METS-IR）、甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇（TG/ HDL-C）比值、甘油三酯与葡萄糖指数（TyG）和甘油三酯-葡萄糖-体重指数（TyG-BMI）来量化IPAH患者的IR水平，探讨IR与IPAH患者预后之间的联系。研究发现各IR指标均与心功能、超声心动图指标及血流动力学参数相关，其中TG/HDL-C比值和METS-IR对ESC评分模型的C统计量有显著的增量效应（P < 0.05），可提高ESC评分的风险预测能力[8]。此外，研究团队还探究了应激性高血糖比值（SHR）、入院血糖（ABG） 和血红蛋白A1c（HbA1c）三种高血糖指数与疾病严重程度和远期不良结局的相关性，并利用中介分析探讨高血糖与临床结局之间的潜在机制。结果显示，高血糖指数与经过充分验证的反映IPAH严重程度的变量相关。多变量Cox回归分析显示，SHR和ABG是主要终点事件的独立预测因子。中介分析表明肺血管阻力分别介导了SHR和ABG与临床恶化事件之间 5.65%和14.62%的关联。SHR的纳入显著改善了临床风险预测模型的预测能力[9]。上述研究表明，糖脂代谢异常（如胰岛素抵抗和应激性高血糖状态）是IPAH患者预后不良的重要风险因素，并可能通过肺血管重塑途径介导不良结局。这些发现为代谢紊乱在PAH发生和发展的病理机制研究指明了新的方向，同时也为改进临床风险评估和制定个体化治疗策略提供了依据。国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 医学博士 主任医师 业务专长：肺栓塞及肺动脉高压等肺血管疾病、心血管疾病合并睡眠呼吸暂停综合征的诊断和治疗。兼职：国家心血管病专家委员会右心与肺血管病专业委员会副主任委员兼秘书长；国家心血管病中心肺动脉高压专科联盟秘书长；中国非公立医疗机构协会睡眠医学专业委员会第一届委员会常务委员；中国老年保健医学研究会血栓防治分会第一届委员会委员；北京医师协会睡眠医学专业委员会委员；第二届海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会委员。作为主要负责人及参与者完成国家级、省部级及院所基金项目16项。以第一或通讯作者发表文章46篇，著书6部，获得国家专利4项。[1] Shen H, Gao Y, Ge D, et al. BRCC3 Regulation of ALK2 in Vascular Smooth Muscle Cells: Implication in Pulmonary Hypertension [J]. Circulation, 2024, 150(2): 132-50.[2] Zhang Q, Yaoita N, Tabuchi A, et al. Endothelial Heterogeneity in the Response to Autophagy Drives Small Vessel Muscularization in Pulmonary Hypertension [J]. Circulation, 2024, 150(6): 466-87.[3] Cereser L, Zussino G, Ciccio C, et al. Impact of an expert-derived, quick hands-on tool on classifying pulmonary hypertension in chest computed tomography: a study on inexperienced readers using RAPID-CT-PH [J]. Radiol Med, 2024, 129(9): 1313-28.[4] Dwivedi K, Sharkey M, Delaney L, et al. Improving Prognostication in Pulmonary Hypertension Using AI-quantified Fibrosis and Radiologic Severity Scoring at Baseline CT [J]. Radiology, 2024, 310(2): e231718.[5] Frantz R P, Mclaughlin V V, Sahay S, et al. Seralutinib in adults with pulmonary arterial hypertension (TORREY): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial [J]. Lancet Respir Med, 2024, 12(7): 523-34.[6] Mclaughlin V V, Sitbon O, Chin K M, et al. Initial combination therapy with macitentan and tadalafil in patients with pulmonary arterial hypertension, with and without cardiac comorbidities [J]. Eur J Heart Fail, 2024, 26(11): 2379-91.[7] Scott J V, Moutchia J, Mcclelland R L, et al. Novel Liver Injury Phenotypes and Outcomes in Clinical Trial Participants with Pulmonary Hypertension [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2024, 210(8): 1045-56.[8] Zhang S, Gao L, Li S, et al. Association of non-insulin-based insulin resistance indices with disease severity and adverse outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension: a multi-center cohort study [J]. Cardiovasc Diabetol, 2024, 23(1): 154.[9] Zhang S, Gao L, Li S, et al. Is pulmonary vascular remodeling an intermediate link between hyperglycemia and adverse outcomes in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension? Insights from a multi-center cohort study [J]. Cardiovasc Diabetol, 2024, 23(1): 384.![]()
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