医线心声 | 更年期激素治疗与心血管疾病风险
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2025-01-10 17:36
北京
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心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，约占所有死亡人数的30%[1]。女性患CVD的时间往往迟于男性几年，在中年时期显著增加，这一时期与更年期过渡相吻合[2]。这一过渡的特点是雌激素下降和卵泡刺激素浓度增加。这些激素变化会对神经内分泌系统产生影响，导致潮热、盗汗、睡眠障碍、焦虑和记忆力减退。随着世界人口老龄化，重大的人口结构变化使更多的女性处于绝经后阶段。管理这个以雌激素浓度降低和各种更年期症状为特征的阶段，在很大程度上依赖于全身性更年期激素治疗。全身性更年期激素治疗基于雌激素给药，可添加或不添加孕激素，能有效缓解血管舒缩症状[3]，并降低椎体和髋部骨折的发生率[4-5]。然而，尽管更年期激素治疗缓解了更年期症状，但研究表明，其使用与CVD风险增加之间存在关联[6-10]。有研究表明，雌激素通过促进血管生成和血管舒张[11-12]，减少心脏纤维化和氧化应激，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度，在心血管健康中发挥保护作用[13-15]。二十多年前，一些通过美国护士健康研究和英国全科医学研究数据库进行的观察性研究的结果支持使用激素治疗对绝经后妇女的潜在心血管益处[16-18]。然而，随后的随机试验，包括HERS试验和妇女健康倡议试验，显示了相反的结果[19-22]。HERS试验显示，治疗组的冠心病发病率没有降低，冠状动脉事件和心肌梗死的发生率没有增加。同样，妇女健康倡议发现冠心病、卒中和肺栓塞的风险增加，从而得出结论，激素治疗的风险大于益处，特别是因为卒中风险增加。这些试验挑战了观察性研究激发的积极前景，改变了我们对更年期激素治疗的复杂性和相关风险的理解，促使对其使用进行了批判性的重新评估。自HERS和妇女健康倡议试验发表以来，已经过去二十年。但从那时起，不同配方和给药途径的新型更年期激素治疗产品被引入市场，而HERS和妇女健康倡议均调查了仅与一种更年期激素治疗相关的CVD风险，特别是口服结合雌激素联合醋酸甲羟孕酮。此外，HERS和妇女健康倡议试验分别纳入平均年龄为67岁和63岁的女性，这不是今天开始更年期激素治疗的典型时机。因此迫切需要进一步研究，以调查当代更年期激素治疗对临床相关人群的影响[23]。为解决当代更年期激素疗法使用和CVD风险方面的知识差距，新近发表了一项瑞典全国范围内基于登记的模拟靶点试验的结果，该试验纳入919 614名50~58岁的女性。这个年龄范围代表了女性经历更年期过渡的典型时期，这一时期以显著的激素变化为标志，大多数女性开始接受更年期激素治疗。研究探索了各种更年期激素治疗制剂，包括口服和透皮选择制剂、与孕激素的联合治疗、仅使用雌激素的治疗和替勃龙。这些多样化的选择反映了临床实践中可用的选择范围，量身定制以满足个体患者的需求和偏好。不同的激素给药方法被认为具有不同的生理效应。口服雌激素增加凝血因子的产生，表明其心血管风险较低[24]，而经皮给药绕过肝脏，被认为是一种更好的选择[25]。在联合制剂中添加孕激素可能增加雌激素，从而增加血栓形成的风险[26]。通过明确界定目标试验方案及其观察性模拟，从一开始就确保了资格和治疗一致性，通过在基线上排除流行用户防止选择偏差[27]。研究目的是估计使用不同类型的当代更年期激素治疗导致缺血性心脏病、脑梗死、心肌梗死和静脉血栓栓塞的平均治疗效果。该研究共有77 512名女性是任何更年期激素治疗的入选者，842 102名女性是对照者。随访期间记录了24 089名女性的事件：10 360名（43.0%）发生缺血性心脏病事件，4098名（17.0%）发生脑梗死事件，4312名（17.9%）发生心肌梗死事件，9196名（38.2%）发生静脉血栓栓塞事件。在意向治疗分析中，与对照组相比，替勃龙与CVD风险增加有关（风险比[HR]=1.52）。替勃龙或口服雌激素-孕激素（oestrogen-progestin）治疗的起始者患缺血性心脏病的风险较高（HR为1.46和1.21）。口服连续雌激素-孕激素治疗（HR=1.61）、序贯治疗（HR=2.00）和仅使用雌激素治疗（HR=1.57）的静脉血栓栓塞风险较高。根据方案分析的其他结果显示，使用替勃龙与脑梗死（HR=1.97）和心肌梗死（HR=1.94）的风险较高有关。该研究结果提示，口服雌-孕激素治疗与心脏病和静脉血栓栓塞的风险增加有关，而使用替勃龙与缺血性心脏病、脑梗死和心肌梗死的风险增加相关，但与静脉血栓栓塞无关。这些发现强调了不同激素组合和给药方法对CVD风险的不同影响[28]。在这项针对更年期妇女使用更年期激素治疗的瑞典全国性模拟靶向试验中，发现开始口服联合连续治疗或替勃龙与在开始治疗的前两年内CVD风险增加有关，而透皮给药方案对所有CVD（心肌梗死、脑梗死或缺血性心脏病）的风险没有影响。联合持续更年期激素治疗是最常见的方案，占总启动次数的37%。然而，研究观察到，在2007~2020年期间，透皮产品和口服雌激素与左炔诺孕酮宫内系统的使用明显增加。此外，同年期间，瑞典的替勃龙使用量有所减少，而美国等国尚未批准使用替勃龙。这一下降令人鼓舞；然而，在2018年，大约有1000名女性开始服用替勃龙，据估计，这导致了一次卒中或缺血性心脏病事件。在研究期间，前期观察到更年期激素治疗的使用有所减少，随后从2016年左右开始增加。在瑞典，自2002年发表关键研究后[3,19-20,30]，更年期激素治疗使用量有所下降，但在2010~2016年期间趋于稳定，西班牙[31]、澳大利亚[32]、韩国[33]和新西兰[34]也出现了这一趋势。2017年后使用量再次上升。2019年更新的瑞典指南于2021年进一步修订，建议从绝经后10年内开始，而不是60岁以后，这反映了对更年期激素治疗益处和风险的新见解[35]。这一转变在正式通过之前在妇科医生和全科医生中受到广泛讨论，可能在早期影响了处方习惯。此外，研究注意到CVD特别是缺血性心脏病的发病率显著下降50%以上。这一模式在其他北欧国家也有所体现，但与美国最近的报告形成鲜明对比，美国的CVD发病率正在上升[36]。这两种情况之间的差异，很可能是由如低社会经济地位、严重精神疾病或移民背景的人获得高质量医疗保健的机会等因素导致。北欧促进公平和普遍高质量医疗保健的长期体系可能是这些国家CVD发病率下降趋势的基础[37]。与其他研究相比，该研究使用了一种模拟临床试验的模拟靶点试验设计评估当代更年期激素治疗对CVD风险的影响。与迄今为止进行的最大的随机安慰剂对照口服更年期激素联合治疗试验“妇女健康倡议”试验相比，该研究纳入了处于更年期过渡期（50~58岁）的女性，这是大多数女性开始使用更年期激素治疗的年龄。然而，在该研究和妇女健康倡议试验中也看到了类似结果。妇女健康倡议的主要结果表明，卒中（HR=1.41，212起事件）、心肌梗死（HR=1.32，229起事件）和静脉血栓栓塞性疾病（HR=2.11，218起事件）的风险增加[20]。此外，在一项年龄分层的随访调查中，50~59岁年龄组的冠心病风险增加（HR=1.27，37起事件）[21]。在该研究的方案分析中，观察到使用联合连续更年期激素治疗会增加缺血性心脏病（HR=1.27）和静脉血栓栓塞性疾病（HR=1.84）的风险。相反，作者没有观察到口服雌激素和孕激素的使用者有任何额外的卒中风险。妇女健康倡议和上述研究之间存在重要差异，这可能解释了这种差异。妇女健康倡议只调查了一种更年期激素疗法，特别是结合了马雌激素和醋酸甲羟孕酮的疗法，这种疗法自2005年以来就没有在瑞典使用过。与雌二醇（瑞典更年期激素治疗中最常用的雌激素）相比，结合的马雌激素与卒中风险增加有关[38]。在英国生物银行队列中进行的一项观察性研究中也发现了与更年期激素治疗使用相关的卒中风险更高，其中大多数女性在2005年之前开始使用[6]。上述研究结果表明，与既往使用的产品和大多数既往研究中研究过的产品相比，当代口服更年期激素联合治疗的卒中风险更低。关于脑梗死，丹麦最近的一项观察性研究报告了口服更年期激素治疗与缺血性卒中风险增加之间的关联[7]，估计值与该研究的方案分析更相似。同样，丹麦的研究也按方案分层，观察到口服制剂（包括联合连续治疗、无拮抗口服雌激素和替勃龙）的缺血性卒中风险增加，连续联合绝经激素治疗的估计值最高（比值比[OR]=1.36）。研究观察到，仅使用替勃龙相关的风险增加，估计值略高（HR=1.97）。这些差异可能是由于对流行用户的分析、较长的随访时间（平均7.9年）以及丹麦研究中纳入了脑卒中，其中包括约15%~20%的出血性卒中[39]。既往几项研究报告了使用更年期激素治疗增加静脉血栓栓塞的风险[40-43]。大多数研究没有区分不同类型的更年期激素治疗，并评估与所有制剂相关的总体风险。两项病例对照研究区分了不同类型的更年期激素治疗，并报告了使用口服联合更年期激素治疗的风险增加（连续用药的OR为1.55，HR=1.88），仅使用口服雌激素的风险降低（OR为1.40），以及使用替勃龙或仅透皮产品的风险降低。然而，该试验的样本量有限（n=3 100），无法对静脉血栓栓塞症、脑血管疾病和冠心病进行详细分析。考虑到上述研究结果和既往研究，替勃龙似乎对这些疾病的影响不同，这表明该研究可能忽视了与脑血管和冠状动脉事件相关的潜在风险。与经皮雌激素相比，口服雌激素引起的CVD和静脉血栓栓塞的风险增加可归因于特定途径的影响。口服时，雌激素在肝脏中进行首过代谢，在肝脏中产生许多凝血因子。因此，口服雌激素被认为会影响凝血因子的产生，导致促凝血因子的净增加[44]。经皮雌激素通过在很大程度上绕过肝脏代谢来最大限度地减少这些影响，导致凝血因子的改变不显著[45]。与口服雌激素不同，替勃龙似乎不增加静脉血栓栓塞的风险。这种差异可能是由于替勃龙独特的药理学特征，结合了雌激素、孕激素和雄激素作用，其雄激素特性可能会增加纤溶活性，降低血栓风险。然而，替勃龙增加动脉血栓形成（包括脑和心肌梗死）风险的机制尚不清楚。一个可能的因素是C反应蛋白浓度的增加，这可能会促进动脉粥样硬化斑块的不稳定，使斑块更有可能破裂并导致血栓形成事件，如心脏病发作或卒中[46]。
在开始更年期激素治疗时，需重新评估更年期过渡期女性与当代更年期激素治疗相关的CVD风险。如果目标是评估对亚组（如使用不同类型治疗的女性）的影响，那么支持决策的随机试验的可行性尤其有限。本研究旨在通过模拟靶试验来避免观察性研究中常见的选择偏差，并通过检查各种类型的更年期激素治疗产品克服随机试验的局限性。该研究没有扩展到这些治疗制剂中特定孕激素的影响。与合成孕酮（孕激素）相比，生物甾体孕酮被认为具有不同的CVD风险特征。因此，未来的研究应根据更年期激素治疗中使用的不同孕激素，调查对CVD风险的潜在影响。中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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