医线心声 | 心血管疾病与癌症的相关性和共同发病机制
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2025-01-03 17:50
北京
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心血管疾病（CVD）和癌症是全球死亡的主要原因[1,2]。从历史上看，这两组疾病被视为不同的实体，但这种观点正在发生变化[3-5]。在过去几年中，积累的证据表明，癌症患者患CVD的风险显著增加[6-10]，同时，CVD导致癌症风险显著增加[11-12]。存在这种联系的几个潜在原因，包括共同的疾病机制、常见的风险因素和一系列癌症疗法的心脏毒性。CVD和癌症是全球发病率和死亡率的主要原因之一，这些疾病越来越被认为是相互关联。本文将讨论CVD和癌症发展中涉及的共享机制，强调了它们固有的双向关系。最后，我们展望了心脏生态学领域未来的研究方向，以促进CVD和癌症患者的护理。
癌症患者不仅要与疾病的发病率作斗争，而且要比没有癌症的患者承担更高的CVD负担，与癌症治疗相关的心脏毒性无关[13-15]。根据世界卫生组织的数据， CVD和癌症是全球主要的死亡原因之一，2019年分别导致1780多万人和920多万人死亡。美国研究表明，癌症和CVD的共同患病率很高（16.2%）[7]，这些共同疾病的年龄调整死亡率为47.75/10万人[16]。此外，癌症患者的CVD特异性死亡率为每100000人年106.1人[6]。与一般人群相比，癌症患者在诊断后的所有时间点心血管死亡风险增加[17]。加拿大的数据显示，在癌症新诊断后，卒中、心力衰竭（HF）、肺栓塞和CVD死亡的风险增加[9]。此外，在ARIC研究的一个大型前瞻性队列中[8]，与未患癌症的人相比，癌症成年幸存者患CVD（HR=1.37）、心力衰竭（HF、HR=1.52）和卒中（HR=1.22）的风险增加。一个由近78 860例患者和394 300例匹配对照组成的大型逆转录队列英国生物银行的无癌症研究表明，即使在控制了生活方式因素和躯体疾病后[18]，癌症诊断后患CVD的风险也高于单凭多基因风险评分和家族史预测的风险。CVD的风险在癌症诊断后3个月内最为显著（HR=5.28），然后在6个月时降低，但与对照组相比仍升高（HR=1.22），并且与化疗暴露无关[18]。另一项队列研究显示，在诊断为癌症后的第一年，卒中、HF、肺栓塞和CVD死亡的结果相似，当时CVD的标准化死亡率最高，为3.93。因此，癌症诊断可能是检测共病CVD的重要机会，诊断后的第一年是CVD高风险期。应对每一位新诊断为癌症的患者进行心血管健康筛查，预防策略可能会带来额外益处[19-20]。某些癌症亚型与CVD有特别强的相关性。例如，在英国一项基于人群的大型回顾性分析中[7]，与乳腺癌患者的参考人群相比，非小细胞肺癌癌症患者患CVD的风险最高（OR=3.06），其次是直肠（OR=1.86）、前列腺（OR=1.82）或结肠（OR=1.64）癌症患者。CVD被定义为卒中、HF、心肌梗死（MI）、缺血性心脏病、外周血管疾病和瓣膜疾病。潜在的混杂因素包括吸烟和饮食，这在本研究中未得到控制，但它们是可改变的风险因素，可通过行为干预改变。据报道，癌症也与心律失常有关[21]。在韩国国家健康保险数据库的一项大型回顾性分析中，癌症患者的心房颤动发病率（每1000人年6.6例）高于非癌症患者（每1000年3.6例）[22]。自2012年以来，随着癌症患者CVD的高患病率以及癌症治疗的改善，患者的生存率提高，美国前列腺癌、甲状腺癌、睾丸癌以及霍奇金淋巴瘤的CVD死亡率已超过癌症死亡率[17]。此外，英国生物库的一项大型病例对照研究表明，以前患有血液系统恶性肿瘤的患者通常有很高的缓解率，患多种CVD亚型的风险显著更高[23]。儿童癌症幸存者比其兄弟姐妹更有可能患上高血压、血脂异常和/或糖尿病，而那些接受过全身照射（OR=5.5）、胸部和腹部照射（OR=2.3）或身体不活动（OR=1.7）的人最有可能有CVD的风险因素[24]。因此，风险因素和临床CVD的管理在癌症幸存者中尤为重要。证据表明，CVD与癌症之间的关系是双向的，CVD患者也有患癌症的风险增加。进行了一项基于社区的病例-对照研究，对1979~2002年间年龄和性别匹配（961对）的新诊断为HF的患者和无HF的对照个体之间的癌症发展进行了比较。HF患者患癌症的风险高于对照组（HR=1.68），即使在对癌症相关合并症进行调整后也是如此。此外，在对已知风险因素进行调整后，与对照组相比，HF和癌症患者的死亡风险增加（HR=1.56）。有趣的是，年轻HF患者患癌症的风险更高，这表明遗传易感性的作用可能比环境和生活方式相关的更重要共病[25]。随后对首次MI患者进行的前瞻性研究表明，从HF诊断后1.5年开始，HF患者患癌症的风险较无HF患者高71%[26]。另一项对9307例患者患癌症风险的研究表明，与丹麦的一般人群相比，患有HF且无癌症病史的患者患所有常见癌症亚型的风险均增加（发病率RR=1.24），但癌症除外[27]。HF患者的全因死亡率也高于一般人群[27]。在Sakakibara健康综合概况队列研究中，来自日本的30 000多例患者中，动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者在随访期间（平均1 020天）的癌症发病率（5% vs. 2%）和全因死亡率（6% vs. 3%）高于非ASCVD患者[28]。另一项针对来自Framingham Heart和PREVEND研究的20 305例参与者的研究显示[29]，钠尿肽水平（而不是高敏肌钙蛋白水平）与癌症事件相关（HR=1.40）。从机制上讲，这种关联可能与心脏衍生的分泌因子有关，在HF的临床前研究中，这些分泌因子与肿瘤生长增加有关[30]。在一项使用IBM MarketScan注册记录和来自2 700万例至少随访36个月的无癌症患者的健康保险索赔数据的回顾性队列研究中，患有CVD的患者较没有CVD的人患癌症的风险更高（HR=1.13）[12]。患有ASCVD的投保人较患非ASCVD或无CVD的投保人患癌症的风险更高。值得注意的是，ASCVD与多种类型癌症（肺癌、膀胱癌、肝癌、结肠癌和血液病）的风险增加相关[12]。在一项对1993~2009年接受压力超声心动图检查的4673例患者的回顾性研究中，异常结果（相对于正常超声心动图结果）与CVD（HR=1.18）和癌症（HR=1.19）的死亡率增加相关[31]。这些结果支持了CVD患者癌症相关发病率和死亡率可能源于共同的风险因素和潜在的病理生理学的假设。尽管越来越多的文献支持CVD与癌症未来发展之间的关系，但癌症的研究和类型不一致。在对医师健康研究I和II的29 067例参与者的数据分析中，未发现HF与癌症诊断或癌症相关死亡的发病率之间的关联[32]。重要的是，与前面提到的回顾性研究不同，只有男性参加了医生健康研究I和II；因此，这些发现不适用于女性。在妇女健康倡议队列的一项研究中，在44 174例绝经后妇女（中位随访14年）中[33]，未观察到预先存在的HF与新的侵袭性乳腺癌症风险之间的关联。此外，在一项针对146 817例绝经后妇女的前瞻性队列研究中，HF与肺癌、结直肠癌和肥胖相关癌症的发病风险增加有关，但与乳腺癌或烟草相关癌症无关[34]。在上述回顾性队列研究中，在2 700万例随访至少36个月的无癌症参与者中，ASCVD与激素敏感性癌症（乳腺癌、卵巢癌和子宫癌）呈负相关，其机制尚不完全清楚[12]。3.1 炎症 慢性全身炎症在CVD和癌症的病原体发生中起核心作用[35-37]。慢性炎症与年龄有关，是由于生物、社会心理和环境因素导致炎症活动持续、轻度、全身性上调而发生[38]。这一过程不同于对感染和细胞损伤的急性、暂时、高度炎症反应[39]。慢性全身炎症会导致免疫功能受损，从而增加对各种非传染性疾病的易感性，包括CVD和癌症[39]。慢性炎症通过NACHT、LRR和PYD结构域含蛋白3（NLRP3）炎性小体及其下游炎性细胞因子白介素（IL）-1β、IL-6和IL-18等途径对动脉粥样硬化的发展至关重要。各种随机对照试验表明，靶向慢性炎症是缓解ASCVD的有效治疗策略。例如，在CANTOS试验中[40]，MI后用抗IL-1β抗体卡那单抗治疗的患者复发性主要不良心血管事件较那些接受安慰剂显著减少。此外，COLCOT143和LoDoCo2试验分别证明了抗炎药秋水仙碱对MI或慢性CAD患者的临床益处。许多其他针对不同炎症途径治疗ASCVD的抗炎和免疫疗法正在积极研究中[40]。慢性全身炎症还会增加高血压、高脂血症和2型糖尿病的风险，如上所述，这些都是CVD的既定风险因素[41-42]。慢性全身炎症也促进了肿瘤的发生和对癌症治疗的抵抗，部分是通过对肿瘤微环境的免疫抑制[43-44]。例如，核因子-κB和信号转导子和转录激活子3的激活是关键的炎症转录因子，已知可促进癌症细胞增殖、存活和转移，并与多种癌症亚型的风险增加有关[45]。针对各种癌症相关炎症信号通路的药物正在进行的随机对照试验中进行研究，有可能提高癌症治疗的疗效[43]。3.2 氧化应激 在生理条件下，活性氧（ROS）对心肌细胞发育、心肌钙处理、兴奋-收缩偶联和血管紧张素调节至关重要[46-47]。当ROS（特别是超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢）的产生超过内源性抗氧化能力时，就会发生氧化应激，导致大分子氧化和异常的氧化还原信号传递、端粒缩短、线粒体功能障碍以及随之而来的细胞损伤[48-49]。鉴于心脏中线粒体的丰富及其在ROS产生和稳态中的核心作用，氧化应激易导致心肌功能障碍和CVD，包括心肌肥大、缺血再灌注损伤和HF[47-48]。氧化应激在癌症的生长和发展中也有重要作用。癌症细胞调节硫基代谢、NADPH产生并产生抗氧化转录因子，如核因子红细胞系2相关因子2及其相关靶点，以维持足够水平的ROS，促进肿瘤发生，但避免细胞凋亡、自噬和坏死[50-51]。因此，正在研究的一种有前景的方法是选择性地上调癌症细胞中ROS的产生，以促进程序性细胞死亡[51]。3.3不确定潜能的克隆性造血（CHIP） 在没有恶性肿瘤的情况下，体细胞突变的终身积累为造血干细胞带来生存优势，称为不确定潜能克隆性造血（CHIP），已被公认为促进慢性炎症的CVD病因驱动因素[52-55]。CHIP在健康人群中越来越常见在3%的中年人和20%的70岁以上成年人中可检测到。CHIP在癌症患者和幸存者中更为普遍，在诊断时约25%的实体瘤患者中存在[56]，在接受干细胞移植治疗的淋巴瘤患者中存在30%[57]。在没有肿瘤恶性肿瘤的情况下，CHIP是由多种白血病相关基因的突变驱动的，最常见的是涉及表观遗传调节因子DNMT3A和TET2，变异等位基因频率（VAF）>2%。携带TET2突变的巨噬细胞已被证明过表达IL-6、IL-1β和IL-8，这导致对斑块的趋化性增加和动脉粥样硬化加速[58]。患有CHIP的个体患血液肿瘤的风险增加（每年0.5~1.0%，而没有CHIP的患者每年<0.1%），死亡率增加了40%，这不是由骨髓增生异常综合征或白血病的进展所解释的，而是由CAD和缺血性卒中所解释[59]。VAF>10%的CHIP携带者患CAD的风险增加（HR=12.0），JAK2 V617F突变与MI的最高风险相关（HR=12.0）[60]。在某些个体中，CHIP相关突变在细胞存活方面是中性的，只有在化疗后，它们才对增加细胞存活和扩增有选择性压力，PPM1D、TP53和ATM中的基因变异都与DNA修复有关，是细胞毒性化疗后最常见的突变[61]。这一发现在心脏肿瘤学中具有重要的临床意义，因为对623例急性髓系白血病患者的回顾性分析表明，在常见的CHIP相关基因中携带致病性突变的患者年龄较大，CVD的风险因素和病史更大，蒽环类化疗后不良心血管事件的发生率增加（HR=1.74）[62]。总之，CHIP为初次治疗和接受治疗的患者中与恶性肿瘤相关的CVD发病率增加提供独立于传统心血管风险因素的机制基础。3.4 微生物生态失调 微生物生态失调是指肠道微生物组及其代谢产物的改变，被认为是CVD和癌症的驱动因素，并在一定程度上受到可改变的环境因素的影响，包括饮食和药物[63-65]。在临床前和人体研究中，肠道微生物组依赖性代谢物的循环水平，如三甲胺N-氧化物，通过促进动脉粥样硬化、血栓形成和血管炎症与CVD有因果关系[66-68]。机制研究还表明，微生物失调通过增加细胞更新、遗传毒性代谢物产生、免疫监视受损和慢性炎症导致致癌[69]。此外，微生物生态失调与人类发生气体肠道和其他癌症的风险增加有关[70-71]，并可能影响对癌症治疗的反应[72]。然而，微生物失调是复杂和多方面的，因为肠道微生物组也可以抑制肿瘤进展，宿主变量已被认为是人类肠道微生物组研究中的潜在因素，限制了我们识别与疾病因果关系的能力[73]。关于饮食调整、益生菌和粪便微生物群移植作为降低CVD和癌症风险的潜在治疗策略的作用的研究正在进行中[63,71]，但还需在这一领域进行更多的研究。3.5 循环可溶性因子 循环可溶性因子作为CVD患者患癌症风险增加的潜在介质正在积极研究中。一种可能的解释是循环可溶性因子加速肿瘤生长。在一项关于MI对APCmin小鼠（一种多发性肠道肿瘤模型）HF发展的影响的研究中，观察到肠息肉和肿瘤发展的易感性增加[130]，HF诱导后6周，肠息肉和癌症负荷增加2.4倍。此外，在将梗死或假手术的心脏移植到受体APCmin小鼠体内后，接受梗死心脏的小鼠出现了更多的肿瘤[30]。此外，在HF患者中，α1-抗糜蛋白酶（也称为serpin A3）的循环水平升高，并诱导结肠癌细胞增殖[30]。在另一项研究中，跨主动脉收缩被用于通过小鼠压力超负荷诱导心脏肥大，随后植入癌症细胞[74]。研究人员发现，在患有肥大的人群中，癌症原位肿瘤较大，转移扩散率较高与对照组相比，他们假设这与骨膜炎水平升高有关[74]。此外，一项对植入乳腺肿瘤衍生的4T1细胞的BALB/c小鼠的研究显示，与未操作的小鼠相比，MI后小鼠肿瘤中的肿瘤体积、重量和Ki67阳性增殖细胞（癌症生长率的生物标志物）增加[75]。这些发现被证明是由神经生长因子（NGF）-高亲和力神经生长因子受体（也称为原肌球蛋白受体激酶A（TRKA））途径介导的，并共同表明CVD可加速癌症的生长，至少部分是由循环可溶性因子介导。3.5 其他机制 CVD和癌症之间的其他关键共享机制正在积极研究中。除了共同的代谢风险因素外，有证据表明，癌症细胞的代谢失调超出了肿瘤微环境，导致循环肿瘤代谢产物的产生，并导致不良的心血管重塑[57,76-77]。细胞衰老是一个与衰老相关的过程，导致细胞周期停滞，但共同的风险因素、癌症治疗相关毒性和癌症本身可能会加速细胞衰老，导致早发CVD[78]。内源性性激素水平失衡以及激素依赖性恶性肿瘤（如乳腺癌和前列腺癌）的内分泌治疗也与不良心血管后遗症有关[79-80]。未来旨在阐明这些不同共享机制的研究可以确定诊断、预防和治疗这两种疾病的新治疗策略。
我们对CVD与癌症之间关系的理解还不完整，需通过进一步的研究解决重要的知识差距。来自观察性研究的CVD和癌症之间的关联必须进行严格的相互预测，因为可能存在混淆、反向因果关系和选择偏差。例如，患有CVD和癌症的患者更有可能接受筛查和监测，从而增加确定偏差和确定合并症的概率[29,81]。此外，尽管CVD总体上与癌症风险的增加有关，但某些类型的癌症的风险并未升高，这种变化仍不完全清楚[12,33-34]。需持续的基础研究进一步确定CVD和癌症共同的生物学机制。还需将这些机制转化为有效的策略，以改善日益增长的CVD、癌症或两者兼而有之的患者健康[82]。中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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