年度盘点 | 2024结构性心脏病领域的新研究、新技术
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2025-01-06 17:29
北京
心脏瓣膜介入治疗是近年来心血管诊治发展最为快速的领域，在2024年取得了较大突破，高质量临床研究层出不穷，值得临床学者思考、总结和展望，现将各部分内容解读如下。第36届经导管心血管治疗年会（TCT 2024）上公布了EARLY TAVR研究的最新结果，证实在无症状重度主动脉瓣狭窄（AS）患者中，早期经导管主动脉瓣置换术（TAVR）策略相比临床监测策略更胜一筹，研究结果同期发表在NEJM[1]。EARLY TAVR试验是一项大型前瞻性多中心随机对照试验（RCT），在美国和加拿大的75个中心进行，共纳入901例患者。研究主要终点包括2年的死亡、卒中或非计划心血管原因住院的复合终点。次要终点包括健康状态KCCQ评分、左心室功能指标变化、新发心房颤动、死亡或脑卒中。研究结果显示，在中位随访时间3.8年中，早期TAVR组的主要终点发生率显著低于临床监测组，并且在次要终点方面，早期TAVR组的健康状态和左心室功能也表现出更好的改善。这是一个令人振奋的结果，也是TCT 2024最令人期待的一个研究。总体来说，重度AS无论有无症状均容易导致猝死，心力衰竭，卒中等不良后果，在crossover众多的情况下，TAVR治疗依然体现了优越的治疗效果。研究充分证实了随着TAVR技术的安全性提高，早期干预可作为无症状重度AS患者的一个合理选择。EARLY TAVR的结果将影响目前关于无症状重度AS管理的指南，强化对于无症状重度AS的认识与密切随访的必要性。![]()
图1. EARLY TAVR研究中死亡，卒中或非计划心血管原因住院的患者比例
TCT 2024上发布了另一个针对无症状重度AS的EVOLVED研究，研究同期发表于JAMA[2]。EVOLVED试验（NCT03094143）是一项平行组、前瞻性、多中心RCT，探讨早期瓣膜介入治疗是否降低无症状、心肌纤维化的重度AS患者的全因死亡或计划外AS相关住院率。研究共纳入英国和澳大利亚的24个心脏中心224例重度无症状AS合并心肌纤维化的患者，随机分配至接受早期干预或指南指导的保守治疗。研究结果表明，与保守治疗组相比，早期干预组患者接受干预的中位时间缩短15个月。在9个预先指定的次要终点中，7个终点未见显著差异。研究提示在无症状、心肌纤维化的重度AS患者中，早期主动脉瓣干预（外科主动脉瓣置换术[SAVR]或TAVR）对全因死亡或计划外AS相关住院无显著影响。早期干预的主要获益可能在于降低非计划的住院事件及阻止出现疾病相关症状。EVOLVED研究与EARLY-TAVR研究有相似之处，也有明显不同，EVOLVED研究重点关注合并心肌纤维化的这一群体。研究将风险分层与早期干预相结合，提供精准化的诊疗策略。EVOLVED研究5~20个月的诊断至干预时间也更符合临床诊疗常规，相较于EARLY-TAVR研究中较短的诊断至干预时间（半个月至1个月），更贴近临床实践。此外，EVOLVED研究并不限制干预的手段（SAVR或TAVR）。![]()
图2. EVOLVED研究中全因死亡或计划外AS相关的累积发病率2024年欧洲介入心脏病学大会（EuroPCR 2024）上公布了TCW研究的结果，研究结果同期发表于Lancet[3]。TCW研究（NCT03424941）是一项前瞻性、随机、对照、开放标签的国际性试验。共纳入172例重度AS合并多血管（≥2支血管）或晚期冠状动脉疾病（CAD）且岁数≥70岁的患者，以1:1的比例随机分配经皮冠状动脉介入治疗（PCI）&TAVR（介入组）和冠状动脉旁路移植术（CABG）&SAVR（对照组）。研究主要终点为1年时全因死亡率、心肌梗死、致残性卒中、血运重建、瓣膜再介入以及危及生命或致残性出血等复合终点。研究结果表明，在血流储备分数（FFR）引导下的PCI联合TAVR与CABG联合SAVR相比，能显著减少患者1年内因各种原因导致的死亡、心肌梗死、致残性卒中、非计划血运重建、瓣膜再干预以及危及生命或致残性出血的风险。此外，该试验在心血管死亡、卒中、心肌梗死以及非计划的冠状动脉或瓣膜再介入治疗方面也表现出显著优势。作为首个针对70岁以上重度AS合并复杂冠状动脉疾病患者的前瞻性国际RCT，TCW研究结果令人瞩目。结果表明，与SAVR&CABG手术治疗相比，FFR指导的PCI&TAVR介入治疗在全因死亡、心肌梗死、致残性卒中、靶血管血运重建、瓣膜再干预及危及生命的出血等复合终点方面取得了较优结果，1年随访结果显示患者获益显著。更重要的是，FFR指导的PCI联合TAVR组的死亡率显著低于SAVR联合CABG组，这一发现促使试验提前终止。TCW研究无疑是TAVR+PCI领域的重要研究，为重度AS合并冠状动脉重度狭窄人群的手术策略制定提供重要证据，颠覆了既往指南推荐，将对未来临床实践产生深远影响，也给后续开展更大规模RCT研究提供参考。![]()
第73届美国心脏病学会科学年会（ACC 2024）上，德国汉堡大学心脏中心的Moritz Seiffert博士公布了随机DEDICATE-ZHK6试验的一年结果，研究结果同期发表于NEJM[4]。这是一项研究者发起的非劣效性多中心随机对照试验（NCT03112980），目的是比较外科中低危重度AS患者TAVR和SAVR的有效性和安全性，共纳入德国38个医院的1414例重度AS患者。研究结果显示，对于外科中低风险的重度症状性AS患者，TAVR在术后1年全因死亡和卒中发生率显著低于SAVR。2019年发表于NEJM上的PARTNER 3研究证实了球囊扩张式瓣膜（球扩瓣，BEV）TAVR在外科低危AS患者中术后1年全因死亡、卒中和再住院率复合终点事件发生率低于SAVR。同年发表在NEJM的Evolut Low Risk研究证实了自膨胀式瓣膜（自膨瓣，SEV）TAVR在外科低危AS患者中术后1年全因死亡和致残性卒中复合终点事件发生率低于SAVR。基于这两个研究，TAVR应用于外科低危重度AS患者得到了欧美及我国指南的推荐。然而，PARTNER 3和Evolut Low Risk研究对患者的入选标准比较严苛，经导管人工瓣膜的选择也较为有限，并且是由企业赞助，可能存在潜在的偏倚，不能完全反映目前真实世界的临床实践情况。DEDICATE-DZHK6研究则避免了这些潜在的偏倚，更能反映真实世界的临床实践情况，进一步证实了TAVR在外科低危重度AS患者中的安全性和有效性，且不劣于SAVR。![]()
图4. DEDICATE-DZHK6研究中全因死亡或卒中的发生率第73届美国心脏病学会科学年会（ACC 2024）上报道了另一个关于小瓣环TAVR的SMART研究，研究结果同期发表于NEJM[5]。SMART研究为国际性、前瞻性、上市后RCT，在加拿大、欧洲、中东和美国的83个研究中心进行，共纳入737例患者。研究主要针对患有重度AS合并小瓣环（主动脉瓣瓣环面积≤430 mm2）的患者。研究设定了两个主要终点，分别为死亡、致残性卒中或因心力衰竭再住院的复合终点（非劣效性检验）和评估生物瓣膜功能障碍的复合终点（优越性检验）。研究结果证明对于小瓣环重度AS患者，自膨瓣和球扩瓣临床疗效相似，但在12个月的生物瓣功能方面，自膨瓣优于球扩瓣。SMART研究对于小瓣环患者器械选择具有重要临床意义。研究为设计严格的头对头随机对照试验，但针对低危TAVR人群来说，随访时间仍较短。既往Swiss TAVR注册研究表明，在小瓣环患者中，SEV的血流动力学优势并未转化为更高的5年的临床结果。期待未来通过SMART更长随访时间的结果，来进一步证明其临床获益。![]()
2024年3月，JenaValve Trilogy系统关键临床试验ALIGN-AR研究临床结果正式见刊于Lancet[6]。ALIGN-AR研究是一项前瞻性、多中心、单臂临床试验（NCT04415047），目的是评估Trilogy经导管心脏瓣膜系统在外科高手术风险的症状性原发性主动脉瓣反流（AR）患者中的有效性及安全性。研究在美国20个研究机构开展，共纳入年龄≥18岁，NYHA心功能分级II级及以上的症状性原发性中度或重度AR患者180例。研究结果显示，Trilogy对有症状的外科高风险的中重度或重度AR患者安全、有效。ALIGN-AR试验为临床上治疗单纯AR提供了一个经股动脉入路的新器械——Trilogy，具有国际首创的定位键专利，器械可通过3个不透射线的定位键锚定在原生主动脉瓣窦中心。ALIGN-AR研究观察到了Trilogy器械较低的30天和1年死亡率，且患者心功能和生活质量结果均有显著、持续改善。此外，Trilogy系统还展现出优异的器械操作性能，植入时采取独特的“三部曲”释放机制使Trilogy系统能良好适应匹配AR患者的解剖特点并进行安全手术。ALIGN-AR研究无疑是扩大经导管治疗AR的重要里程碑，为外科高危症状性AR患者开创一个新的介入治疗时代。![]()
RESHAPE-HF2研究是2024年二尖瓣领域一项具有重要意义的研究成果，在2024年欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）期间公布研究结果，并同步在NEJM发表[7]。RESHAPE-HF2为一项前瞻性、随机、平行对照、多中心研究（NCT02444338），旨在评估MitraClip器械治疗中重度功能性二尖瓣反流（FMR）患者的安全性和有效性。研究共纳入9个国家30个中心的506例患者。研究证明对于已接受指南推荐的药物治疗（GDMT）、患有中重度以上FMR伴有心力衰竭的患者，与单纯药物治疗相比，增加经导管二尖瓣缘对缘修复术（TEER）治疗可降低24月内心血管死亡或心力衰竭再住院率，并且患者12个月时的健康状况更好。RESHAPE-HF2仍沿用了COAPT的研究标准，在对患者进行优化药物治疗的基础上，针对FMR展开干预。不过，RESHAPE-HF2研究入选患者的反流程度相较COAPT研究与MITRA-FR研究更轻。![]()
图7. RESHAPR-HF2、COAPT、MITRA-FR研究患者基线特征对比该研究结果呈现出复合终点的获益情况，即在心力衰竭再住院与心血管死亡的复合终点方面显示出获益，特别是在心力衰竭复发、再次入院以及首次出院后再次入院的时间维度上，硬终点达到统计学显著差异。但就全因死亡率而言，这些患者尚未呈现出显著阳性结果。结合既往COAPT研究与MITRA-FR研究的结果可知，在功能性二尖瓣或三尖瓣反流的治疗方面，TEER治疗具有多方面的效果，它能有效改善患者症状，提升患者的生存质量，同时可降低患者的住院风险。在降低心血管死亡这一硬终点方面，TEER虽呈现出显著获益的趋势，然而尚未表现出显著绝对优势。ESC 2024会议上介入二尖瓣领域的第二个重磅研究MATEERHORN研究发布，研究结果同步发表于NEJM[8]。MATEERHORN研究为研究者发起的、多中心、随机对照、非劣效临床试验。旨在解答TEER相较于外科手术治疗，能否为FMR患者切实带来安全性与获益性这一问题。研究结果表明对于心力衰竭合并FMR患者，TEER在有效性方面不低于外科手术，但在安全性终点方面优于外科手术。结果预示TEER治疗有望为更多FMR患者提供广泛的治疗选择。本研究是第一个在心力衰竭合并FMR患者中对比TEER和外科手术的RCT研究，为FMR患者的TEER治疗提供进一步的循证医学证据。但该研究也存在一定局限。作为一项在单一国家进行的多中心随机对照研究，随访时间较短（12个月）、非劣效性界限较宽（17.5%），结局事件较少，且研究中使用的TEER夹子覆盖第一代到第四代，均可能对研究结论产生影响。未来仍需进一步的国际多中心、长随访时间、不同TEER器械头对头的比较研究指导临床实践。![]()
图8. MATTERHORN研究中未发生主要终点结局事件、未死亡、未发生主要不良事件的患者比例2024年9月，TRILUMINATE试验三年结果发表在于JACC: Cardiovascular Interventions[9]，这项国际性、前瞻性、单臂、多中心研究的3年结果代表了迄今为止经导管三尖瓣缘对缘修复术（T-TEER）治疗中最长的随访数据。研究展示了TRILUMINATE试验中98例接受TriClip系统治疗的有症状的中度或重度三尖瓣关闭不全（TR）患者的3年结局。研究结果显示，3年时79%的患者TR降至中度或更低，92%的患者至少降低了一个等级，NYHAIII级或IV级患者的比例从基线时的76%下降到3年后的19%。此外，即使在随访3年后，主要不良事件发生率仍很低。3年结果表明，接受TriClip治疗的有症状的中度或重度TR受试者显示出持续获益，包括3年时TR减少和生活质量改善，1年时实现的TR降低一直持续到3年时间点。但目前尚不清楚TriClip的TR降低是否显著影响患者的死亡风险或因心力衰竭症状住院的风险。![]()
2024年12月，TriStar研究发表于JACC: Cardiovascular Interventions[10]。该试验为一项前瞻性、单臂、多中心试验，共纳入国内11家中心接受K-Clip经导管三尖瓣成形术系统的96例重度及以上（≥4+）功能性三尖瓣反流（FTR）患者，旨在评估K-Clip系统经导管三尖瓣成形术用于重度及以上FTR患者的有效性与安全性。主要有效性终点为术后1年时TR严重程度至少降低2级，主要安全性终点为术后1年时的全因死亡率，其他次要终点包括器械植入成功率、超声心动图参数结果、NYHA心功能分级改善率、六分钟步行试验（6MWD）、KCCQ评分、不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）发生率。研究结果表明，K-Clip经导管三尖瓣成形术系统可有效改善FTR及患者的临床症状和功能状态。器械植入成功率高达97.91%，具有较短的手术时间和学习曲线，术后1年随访时，80%患者的TR降至中度及以下，86.52%患者的TR严重程度至少降低2级，95.29%患者的TR严重程度至少降低1级，且患者NYHA心功能分级、KCCQ评分及6MWD均显著改善。研究结果证明了K-Clip系统用于FTR的安全性和有效性。三尖瓣瓣叶相较于二尖瓣瓣叶更为薄弱，环缩技术相较于其他治疗手段具有显著优势。K-Clip系统采用创新设计的“改良Kay′s夹持技术”，使用多个夹子节段式地折叠三尖瓣环，操作简单，环缩力量充足，且具有良好的耐久性，可实现有效和持久的减少TR。![]()
在2024这一年中，每个瓣膜介入领域都有重大突破，无论是适应证的扩大还是器械技术的更迭，都使我们看到这一领域更加光明长远的未来。中国作为近年在结构性心脏病领域飞速发展的国家，越来越多的中青年医学家在前辈的带领和指导下投入新研究、新技术、新器械、新模式的设计和开拓，期望每位奉献于结构领域的专家都皆有所成，为患者带来更多治疗的获益与福音！1. Généreux P, Schwartz A, Oldemeyer JB, Pibarot P, Cohen DJ, Blanke P, et al. Transcatheter Aortic-Valve Replacement for Asymptomatic Severe Aortic Stenosis. N Engl J Med 2024. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa24058802. Loganath K, Craig NJ, Everett RJ, Bing R, Tsampasian V, Molek P, et al. Early Intervention in Patients With Asymptomatic Severe Aortic Stenosis and Myocardial Fibrosis: The EVOLVED Randomized Clinical Trial. Jama 2024. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2024.227303. Kedhi E, Hermanides RS, Dambrink JE, Singh SK, Ten Berg JM, van Ginkel D, et al. TransCatheter aortic valve implantation and fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention versus conventional surgical aortic valve replacement and coronary bypass grafting for treatment of patients with aortic valve stenosis and complex or multivessel coronary disease (TCW): an international, multicentre, prospective, open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet 2025;404:2593-2602. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(24)02100-74. Blankenberg S, Seiffert M, Vonthein R, Baumgartner H, Bleiziffer S, Borger MA, et al. Transcatheter or Surgical Treatment of Aortic-Valve Stenosis. N Engl J Med 2024;390:1572-1583. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa24006855. Herrmann HC, Mehran R, Blackman DJ, Bailey S, Möllmann H, Abdel-Wahab M, et al. Self-Expanding or Balloon-Expandable TAVR in Patients with a Small Aortic Annulus. N Engl J Med 2024;390:1959-1971. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa23125736. Vahl TP, Thourani VH, Makkar RR, Hamid N, Khalique OK, Daniels D, et al. Transcatheter aortic valve implantation in patients with high-risk symptomatic native aortic regurgitation (ALIGN-AR): a prospective, multicentre, single-arm study. Lancet 2024;403:1451-1459. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(23)02806-47. Anker SD, Friede T, von Bardeleben RS, Butler J, Khan MS, Diek M, et al. Transcatheter Valve Repair in Heart Failure with Moderate to Severe Mitral Regurgitation. N Engl J Med 2024;391:1799-1809. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa23143288. Baldus S, Doenst T, Pfister R, Gummert J, Kessler M, Boekstegers P, et al. Transcatheter Repair versus Mitral-Valve Surgery for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med 2024;391:1787-1798. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa24087399. Nickenig G, Lurz P, Sorajja P, von Bardeleben RS, Sitges M, Tang GHL, et al. Percutaneous Edge-to-Edge Repair for Tricuspid Regurgitation: 3-Year Outcomes From the TRILUMINATE Study. JACC Cardiovasc Interv 2024;17:2113-2122. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcin.2024.05.03610. Xu H, Chen M, Wang Z, Huo J, Li J, He F, et al. Mid-Term Outcomes of K-Clip Transcatheter Tricuspid Annuloplasty System in Patients With Severe Functional Tricuspid Regurgitation. JACC Cardiovasc Interv 2024;17:2796-2807. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcin.2024.10.007![]()
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