年度盘点 | 2024年冠心病药物与介入治疗进展
健康
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2025-01-03 17:50
北京
2019年底开始的新冠疫情笼罩全球，影响着人们的方方面面，同样也影响着医学研究的进程。在新冠疫情期间，由于人们居家隔离、减少户外活动等原因，导致身体活动量减少、心理压力增加、感染几率增加，加上一些患者可能无法及时就医或接受治疗，因此导致了冠心病的发病率上升。根据中国国家卫生健康委员会的数据，2020年中国因冠心病住院的患者数量也有所增加。根据美国心脏协会(AHA)的数据，2020年3月至2021年3月期间，美国因冠心病住院的患者数量增加了约30%。2022年底新冠疫情逐渐淡去，临床研究再次活跃，百花齐放。2024年在冠心病领域中有众多新的研究，本文将回顾总结冠心病药物治疗、介入治疗两大领域的相关临床研究。以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT）仍是冠心病经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的标准抗栓方案。但因临床疾病状况复杂，加上阿司匹林本身的药物局限性，人们对PCI术后的抗栓时长及更优药物选择的探索从未停歇。复旦大学附属中山医院葛均波院士团队设计了TARGET DAPT研究。研究纳入2445例患者，1:1随机分配至3个月DAPT组和12个月DAPT组，主要终点是18个月净临床和脑血管不良事件（NACCE），包括全因死亡、心梗、脑血管意外、出血学术研究协会（BARC）评估的2、3或5型大出血。18个月随访结果显示，3个月DAPT组和12个月DAPT组NACCE发生率分别为10.1％和10.9％，差异为1.7%，符合非劣效性标准（P＝0.0003）。另一项来自于韩国的研究，延续了HOST-EXAM研究，从2009年至2020年间接受PCI的患者中选取了133 343名受试者进行研究，主要有效性结局为主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、心肌梗死或卒中，主要安全性结局为任何出血事件，采用了倾向性评分方法的逆概率治疗加权法，结果显示氯吡格雷组在预防MACE方面表现突出，发生率显著低于阿司匹林组（2.8%和4.1%，风险比[HR] 0.684，P＜0.0001）。在安全性方面，氯吡格雷组也以微弱优势占优（2.1%和2.4%，HR 0.945，P=0.0287）。当冠心病合并房颤时，抗栓方案的选择仍存在较大弹性空间。对此，韩国EPIC-CAD研究团队设计在既往接受过治疗的房颤合并稳定型冠心病患者中评估标准剂量艾多沙班单药治疗的临床不良事件发生率是否低于双联抗血栓治疗（艾多沙班+一种抗血小板药物），结局为全因死亡、心肌梗死、卒中、全身性栓塞、计划外紧急血运重建以及严重出血或有临床意义的非严重出血。研究纳入房颤合并稳定型冠心病患者1038人，随机分组至艾多沙班单药治疗组和双联抗栓治疗组。结果显示，随访12个月时，艾多沙班组结局事件发生率明显低于双联抗栓治疗组（6.8%和16.2%，HR 0.44，P＜0.001）。在安全性方面，艾多沙班组相较于双联抗血栓治疗组发生严重出血或有临床意义的非严重出血的比率更低（4.7%和14.2%，HR 0.34）。血脂管理在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗与改善预后中占有非常重要的地位。2024年欧洲心脏病学会（ESC）《慢性冠脉综合征管理指南》将“1450”血脂双达标提升至最高级别推荐（Ⅰ，A）。在药物选择上，他汀药物仍为基石。全球首个小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰的上市开启了小分子化药物降脂时代。一项纳入了8个国家44个中心的II期临床研究KRAKEN试验，将233例≥40岁的心血管高危患者按1:2:2的比例随机分入Muvalaplin 10 mg、60 mg或240 mg及安慰剂组，每日1次，治疗12周。结果显示，在完整的Lp(a)水平检测中，每日接受Muvalaplin 10 mg、60 mg和240 mg治疗的患者，脂蛋白(a)（Lp[a]）水平分别降低了47.6%、81.7% 和85.8%，并且较为安全。但从样本量、研究人群多样性、Lp(a)检测新方法以及心血管结局事件方面来看，仍需要进一步的验证。同样一项II期临床研究ALPACAR是一项国际多中心、随机化、安慰剂对照研究，纳入Lp(a)≥125 nmol/L的ASCVD患者，以1:1:2:2:2的比例随机分组，结果显示经安慰剂校正后Zerlasiran 300 mg/16周组、Zerlasiran 300 mg/24周组和Zerlasiran 450 mg/24周组从基线至36周的Lp(a)水平降幅分别为82.8%、81.3%和85.6%。LDL-C水平从基线至36周的变化分别为-31.9%、-29.7%和-25.1%。另一项III期随机、双盲、安慰剂对照BROOKLYN试验，纳入接受最大耐受降脂治疗，LDL-C≥70 mg/dl， 甘油三酯（TG）≤400 mg/dl的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，以2:1的比例随机分配接受Obicetrapib 10mg或安慰剂治疗，随访52周。结果显示，在第84天，Obicetrapib较安慰剂组显著降低LDL-C水平36.3%（P＜0.0001）；在第365天，显著降低LDL-C水平41.5%（P＜0.0001）。一项基于英国数据的研究探讨了LDL-C和超敏C反应蛋白（hs-CRP）对接受降脂药物治疗患者主要不良心血管事件发生风险的叠加效应。其通过结合现代人工智能技术和心血管生物学进展提出了个性化预防策略理念，即基于“累积暴露假说”并利用人工智能模型来进行个性化预测。这将开启新的血脂累积管理模式，为改善心血管总体预后提供新的方向。今年的重头戏莫过于抗炎药物在ESC新指南中的地位体现。炎症在冠心病过程中的作用在近40年一直被研究，但一直局限于药物选择以及秋水仙碱对高危与无法进行完全血运重建的慢性冠脉综合征患者的效果尚不明晰，抗炎机制一直未迎来曙光。直至今年，低剂量秋水仙碱在冠心病中的抗炎作用被强调。早在2017年，在ESC年会发布的CANTOS研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验，共入选来自39个国家的10 061例合并hs-CRP升高（＞2 mg/L）的心肌梗死患者。结果提示Canakinumab 150 mg/300 mg组可使患者hs-CRP降低39%，主要终点心血管事件风险降低15%。但Canakinumab价格昂贵，普及较为困难。2019年美国心脏协会（AHA）公布的COLCOT试验是一项国际多中心、随机、双盲、对照的临床研究，纳入30天内发生心肌梗死并完成经皮血运重建治疗的患者，所有的患者均接受指南推荐的规范药物治疗。结果显示，0.5 mg/d秋水仙碱组降低新近心肌梗死患者首次和总缺血心血管事件的风险分别达23%和34%。2020年ESC年会发布的随机、双盲、安慰剂对照研究LoDoCo2的结果显示，相比于安慰剂组，秋水仙碱组终点事件发生风险明显降低：秋水仙碱组中每100人年事件发生率为2.5次，而安慰剂组为3.6次（HR=0.69；95% CI：0.57~0.83；P＜0.001）。在不断的新证据涌现及支持下，今年新版《慢性冠脉综合征管理指南》提升了抗炎治疗在冠心病综合管理中的地位，推荐使用低剂量秋水仙碱以减少心肌梗死、卒中和血运重建的风险（Ⅱa，A）。4、改善代谢的降糖药物更有效地改善冠心病患者的预后自从“文迪雅事件”以后，临床研究增加了对心血管临床结局的关注，多类降糖药物被发现对心血管预后具有明显的改善作用。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在各指南中仍然是高等级推荐。2024 AHA中亮相的SELECT研究，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入年龄≥45岁、BMI≥27 kg/m2、无糖尿病的心血管疾病患者，以1:1的比例随机分配至司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂治疗组。主要终点是首次发生MACE的时间。结果表明，在超重/肥胖合并心血管疾病、不合并糖尿病史的患者中，与安慰剂相比，皮下注射司美格鲁肽2.4 mg每周1次，可使MACE事件的相对风险降低20%。既往多项心血管结局研究提示GLP-1受体激动剂既可有效控制血糖，还能显著降低心血管死亡、心肌梗死和中风的风险。SELECT研究证实在非糖尿病的肥胖心血管疾病人群中，同样存在获益，填充了新的空白。SGLT2抑制剂在冠心病管理中的重要性也得到了进一步确认。EVOLUTION HF是一项多中心、前瞻性、观察性临床研究，共纳入了2021年11月至2023年11月入组的12个欧洲国家的1736例新使用SGLT2抑制剂的患者。纳入患者平均年龄为65~70岁，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ级患者占52%~85%，平均左心室射血分数（LVEF）为29%~32%。其中期结果分析显示，从心衰诊断到开始服用SGLT2抑制剂的平均时间为23.52个月。在SGLT2抑制剂开始治疗后6个月和12个月，中欧东欧和波罗的海地区的治疗停药率分别为5.22%（59/1131）和4.66%（50/1072）。结果显示，在心衰治疗中SGLT2抑制剂的启动仍存在滞后现象及停药现象，但从临床结局考虑，应提早及维持使用SGLT2抑制剂，以增加临床获益。5、高质量的PCI需要腔内影像和功能学指导及治疗方法的不断改进2024年新版ESC指南对PCI的推荐等级有一定程度的提升，特别是针对多支血管病变和左主干病变的患者。研究显示，PCI在最少或无抗心绞痛治疗情况下，较安慰剂更能缓解稳定性心绞痛患者的症状，证实了血运重建的有益效果。而且最新指南中将腔内影像技术（IVUS和OCT）在PCI治疗中的应用提升至Ia类推荐及证据等级，因其能改善医生在手术中的决策，也为患者提供更高的安全保障。临床研究方面，一项多中心、随机对照、开放标签的OCCUPI试验将纳入研究的参与者按1:1随机分组，即接受由OCT指导的PCI组（OCT指导组）和血管造影指导的PCI组（血管造影指导组），主要终点指标为术后12个月的MACE事件，包括心脏病死亡、心肌梗塞、支架血栓及缺血驱动的血运重建。结果在1年的随访中，OCT指导组MACE事件累计发病率为4.6%，造影指导组MACE事件累计发病率为7.4%，OCT指导组相比造影指导组的MACE事件发生率降低了38%。另一项关于全新支架结构系统的临床研究NFINITY-SWEDEHEART试验，共纳入2400例18~85岁罹患慢性冠状动脉综合征（CCS）或急性冠状动脉综合征（ACS）且需要进行支架植入的PCI患者，并以1:1比例随机接受DynamX或Resolute Onyx治疗。结果显示，术后12个月，在DynamX组和对照组分别有2.35%和2.77%的患者发生了靶病变失败（TLF），两组的差值为-0.41，降低幅度为18%，达到试验设定的非劣效性终点（P＜0.001）。来自我国的REC-CAGEFREE I研究是一项多中心、随机、开放标签的非劣效性试验，纳入伴De novo病变的ACS或CCS患者。PCI术中，靶病变预扩张成功的患者被以1:1比例随机接受药物涂层球囊（DCB）或直接药物洗脱支架（DES）介入治疗。结果在24个月的随访中，DCB组和DES组分别有6.4%和3.4%的患者发生了器械相关复合终点，组间事件率差异为3.04%，未能满足非劣效性标准（P=0.0008）。二次分析发现该结果是因为DCB组的靶病变血运重建率高于DES组（3.1% vs 1.2%，差异1.9%）。另一项我国自主研发的IBS®可吸收药物洗脱冠脉支架系统的III期临床研究结果显示，IBS®冠脉支架在一年随访中展现了极低的靶病变失败率，其结果在全球心血管介入领域顶尖峰会经导管治疗心血管年会（TCT）上亮相，进一步证明了其理想的安全性和有效性。同样亮相国际舞台的中国原创力量，定量血流分数（QFR）技术被正式纳入2024年新版ESC指南，并获得I级推荐。作为一种冠心病无创检查手段，QFR有助于指导冠心病患者的血运重建治疗。指南的纳入体现了QFR技术在国际上的认可，也肯定了中国在心血管诊疗领域的创新能力。相信在不久的将来，我们会有越来越多的中国研究走向国际学术舞台的中央。![]()
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