年度盘点 | 心-肾-代谢（CKM）综合征：理念与实践的进步

健康 2025-01-07 17:39 北京

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作者：宋宇洁包丽雯李勇

复旦大学附属华山医院

宋宇洁

复旦大学附属华山医院内科基地医师医学硕士研究方向为动脉粥样硬化和血管钙化

包丽雯

复旦大学附属华山医院心内科副主任医师

中国高血压联盟第六届理事会理事

哈佛大学全球临床研究学者

李勇

复旦大学医学院内科学教授

复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师

复旦大学博士研究生导师

中国高血压联盟副主席

中国国家心血管病专家委员会委员

国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

中华医学会心血管病学分会高血压学组委员

中国医师协会高血压专业委员会常务委员

中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员

中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员

上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长

Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)

一、背景：从心肾综合征到CKM综合征

心脏功能和肾脏功能存在明确的交互作用。正常的心脏功能是肾脏获得有效血流灌注的基础；而肾功能在正常状态下，能够维持水、电解质及酸碱平衡，保证合适的血容量，在不增加氧耗量的同时维护血流动力学稳定。因此，在临床心血管疾病危急重症的救治中，常见的心肾综合征表现为心力衰竭（HF）患者由于低心输出量和血压降低，使得肾脏肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）持续高度激活，肾小球有效灌注不足和估算肾小球滤过率（eGFR）下降，导致小分子及中分子毒性物质清除障碍、水钠潴留、电解质紊乱及酸中毒，进一步促进HF恶化。

然而，近30年来，越来越多的流行病学数据表明，高血压和糖尿病已经成为慢性肾脏病（CKD）最主要的危险因素。多个临床队列研究结果显示，高血压和糖尿病早期，血管内皮细胞受损即可出现微量白蛋白尿。而尿白蛋白排泄率（UAER）的升高程度与随后发生CKD的风险呈显著正相关关系。随着CKD发展进程的加深，心血管疾病（CVD）风险显著升高，CKD患者中超过40%死于心血管原因，CVD已经成为CKD患者的“第一杀手”。

大量临床和基础研究结果显示，高血压、糖尿病、血脂异常以及超重/肥胖是CVD和CKD共同的危险因素。从高血压/糖尿病到动脉粥样硬化，再到心肌缺血/心肌梗死，乃至HF的心血管事件链进展的同时，从高血压/糖尿病到微量白蛋白尿，再到CKD，乃至肾衰竭的肾脏事件链也可能或正在加速发展中，心-肾疾病交互影响，导致HF、肾衰竭以及死亡风险显著升高（图1）。

图1 肾脏和心血管事件进展的阶段

2023年美国心脏协会（AHA）主席声明中将CKM综合征定义为：以超重、肥胖为代表的代谢异常，导致高血压、糖尿病、血脂异常，引发动脉粥样硬化或合并CKD、CVD等病理生理改变的交互作用，加速全身系统性病变进程，导致较高的心血管和肾脏不良结局事件的临床综合征。根据代谢异常程度、CKD和CVD状态，CKM分为五期（表1、图2）。

表1 CKM综合征及定义分期

图2 CKM综合征分期

随着新型的代谢调控药物在心肾保护、显著降低心血管和肾脏不良结局事件的一系列循证医学证据的涌现，CKM综合征成为了2024年度的热门话题之一。

二、CKM综合征的病理生理学

在超重/肥胖时，体内胰岛素敏感性降低，胰岛素抵抗显著增强，诱发脂肪细胞功能异常，随之所引发的系统性炎症使心脏线粒体钙稳态失调、氧化应激、内质网应激、自噬/线粒体受损等，使得心肌纤维化，导致冠脉微血管疾病发生和冠脉血流储备减少；在肾脏，肾小球足细胞受损，导致白蛋白滤出增加并出现微量白蛋白尿。白色脂肪组织释放许多包括具有促炎作用的细胞因子：脂联素、瘦素、抵抗素、一氧化氮、白介素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和其他炎症介质，通过自分泌、旁分泌或内分泌的方式影响心肌及肾脏微血管，使全身微动脉/小动脉内皮细胞受损，肾脏RAAS高度活化，全身血管阻力显著增加，导致血压升高，高血压状态维持。

系统性炎症反应使得胰岛素抵抗状态进一步加剧，导致高糖状态和血糖水平波动、线粒体超氧化物生成增加氧化应激，进一步促进心-肾功能异常；糖基化终产物通过其受体激活信号通路，进一步促进氧化应激、炎症和纤维化，进而导致内皮功能障碍，是糖尿病微血管和大血管并发症的驱动因素；高血糖通过激活RAAS系统，致血管收缩，进一步导致心肾纤维化（图3）。

图3 CKM综合征的病理生理学和药物的作用靶点与机制

三、CKM综合征的共病共治

以超重/肥胖为起始，高血压、糖尿病和血脂异常往往呈共病状态同时存在，并交互影响，促进了动脉粥样硬化-心肌缺血/左心室肥厚-心脏舒张功能障碍；同时白蛋白尿加速进展，肾小球功能受损日趋严重；最终导致心肌梗死、脑卒中、肾衰竭和HF。在这个从危险因素到临床结局的心血管-肾脏事件链交互影响的病理生理进程中，CKD处于一个十分关键的枢纽节点上（图4）。

图4 CKM综合征的心血管-肾脏事件链

因此，树立CKM 的临床诊疗和管理理念十分重要。在CKM 1~2期，以体重管理入手，及早定期进行微量白蛋白尿筛查和GFR监测，干预方法包括健康生活方式管理；以及使用足量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或联合其他种类的降压药物来控制高血压，将血压降低到＜130/80 mmHg；他汀类药物或他汀联合依折麦布/前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9i）降血脂，将LDL-C降低至＜1.8 mmol/L；优先选择钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA）管理糖尿病，将糖化血红蛋白（HbA_1c）降低至＜7.0%；对肥胖的患者，在饮食管理的基础上，必要时启动GLP-1 RA治疗，将体重降低＞10%~15%。当进展至CKM 3~4期，应及时启动具有循证医学证据的具有心肾保护作用的代谢调控药物治疗，包括SGLT2i、GLP-1 RA、高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）。

ACEI/ARB

早在2000~2010年，多个随机双盲安慰剂对照临床结局试验已经证实，ACEI/ARB不仅能有效降压，同时能够大幅度降低白蛋白尿，保护肾小球功能，同时还能逆转左心室重构，降低肾脏和心血管结局终点事件，因而能够带来心肾保护。因此，即使是对不合并高血压的CKD患者，也需要启动ACEI/ARB治疗，并逐步递增至最大耐受剂量，长期维持治疗。

SGLT2i

EMPA-REG OUTCOME试验首次证明恩格列净可显著降低2型糖尿病（T2D）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的心肌梗死+脑卒中+心血管死亡风险、心血管死亡率和HF住院风险。随后，CANVAS和DECLARE等试验显示，卡格列净、达格列净也可降低主要不良心血管事件，尤其是HF事件。事后分析显示，恩格列净、卡格列净和达格列净均能降低糖尿病患者UAER，延缓eGFR的下降速率，显示出对肾脏功能的有益影响。

DAPA-HF、DELIVER、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved等研究证实，无论左心室射血分数（LVEF）如何，SGLT2i均能降低HF患者的急性HF风险及死亡风险，并具有显著的肾脏保护作用。EMPEROR-Reduced研究显示，LVEF≤30%的患者使用恩格列净能显著改善肾脏结局，而LVEF＞30%的患者也呈现肾脏获益的趋势。

CREDENCE试验评估卡格列净对合并白蛋白尿CKD的T2D患者的影响，结果表明卡格列净显著降低了肾脏复合终点的风险（风险比[HR]: 0.70；P＜0.001），并减少了心血管性死亡或因心衰住院的风险（HR: 0.69；P＜0.001）。DAPA-CKD试验进一步证实，无论是否合并T2D，CKD患者接受达格列净治疗后，显著降低39%肾功能恶化或死亡的风险，同时心血管死亡+HF住院的风险降低21%，全因死亡风险降低31%。EMPA-Kidney试验也获得相似的结果，无论是否合并T2D，恩格列净能同时改善CKD患者的肾脏及心血管预后。这些研究提示，SGLT2i不仅能改善心血管结局，还具有显著的肾脏保护作用，无论患者是否存在糖尿病，该药物都能为HF和CKD患者带来显著获益。而该药物之所以能有如此显著的保护作用，与其可以“同时保护心肾”密切相关。

基于以上结果，心血管病、糖尿病和肾脏病的国内和国际权威临床指南均一致推荐：对于CVD合并CKD患者，无论是否合并糖尿病（对于合并糖尿病患者更需提起重视），均应当选择 SGLT2i进行治疗。对于HF合并CKD患者，无需考虑射血分数水平，均应当使用SGLT2i。

GLP-1 RA

LEADER试验和SUSTAIN-6试验首次揭示GLP-1 RA利拉鲁肽和司美格鲁肽在合并心血管高危因素的T2D人群中降低主要不良心血管事件风险方面的显著作用。REWIND试验进一步证实度拉糖肽不仅适用于糖尿病合并高心血管风险患者，对中低心血管病风险人群同样具有心血管保护作用。这些研究均显示，在糖尿病合并确诊ASCVD或ASCVD高风险的患者中，GLP-1 RA不仅能能降低心血管结局事件风险，还能显著减低尿白蛋白排泌率，提示GLP-1 RA可能具有肾脏保护作用。STEP-2和SURMOUNT-2研究分别证明了司美格鲁肽和GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽对合并T2D的肥胖症患者具有极其显著的减重疗效。

2023年发表的SELECT研究，首次显示了GLP-1 RA司美格鲁肽对超重/肥胖患者的心肾保护证据。SELECT研究旨在评估，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg/周皮下注射，对非糖尿病的超重或肥胖症且已确诊心血管疾病患者，能否降低MACE（心肌梗死+脑卒中+心血管死亡）风险。结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低患者的MACE风险达20%，这是首个证实司美格鲁肽对超重或肥胖人群具有心血管获益的研究。与此同时，SELECT研究还显示，司美格鲁肽能够显著降低肾脏不良终点事件风险达22%。STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM研究均显示，与安慰剂相比，无论是否合并糖尿病，司美格鲁肽2.4 mg可显著改善肥胖合并射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的临床症状和体力活动受限，同时大幅减重，并降低患者的炎症水平（超敏C反应蛋白，hs-CRP）。

2024年，SUMMIT研究结果公布，该研究旨在观察替尔泊肽对于肥胖合并HFpEF患者的心血管结局影响，该研究纳入了713例射血分数≥50%，BMI≥30 kg/m²的HFpEF患者，相较于安慰剂，替尔泊肽显著降低了患者心血管原因死亡风险或发生HF恶化风险38%，同时显著减轻了受试患者的体重。

众所瞩目的GLP-1 RA司美格鲁肽治疗CKD患者的FLOW研究，也于2024年公布了其研究结果。该研究共纳入了3533例CKD合并T2D患者。在标准治疗基础上（其中超过15%的患者已经接受SGLT2i治疗），与安慰剂组相比，司美格鲁肽1.0 mg/周皮下注射治疗，显著降低了主要心肾终点事件风险24%（HR: 0.76, P=0.0003)，显著降低了肾脏复合终点事件风险21%（HR: 0.79, P＜0.001)，心血管事件风险降低18%（P=0.029），心血管死亡风险降低29%（P＜0.001），全因死亡风险降低20%（P=0.01）。这是首个且目前唯一将肾脏结局作为GLP-1 RA主要研究终点的随机对照临床试验。FLOW研究结果表明，司美格鲁肽治疗糖尿病合并CKD患者能够同时获得心肾保护，并且延长患者的寿命。

临床实践指南明确指出，对于合并存在ASCVD的糖尿病患者需考虑选择GLP-1 RA进行治疗，且CKM 3~4期的患者需积极应用该类药物来改善心肾终点事件。GLP-1 RA从降糖、减重治疗领域，拓展到对心、肾的显著获益，且进一步的分析发现其心肾获益独立于降糖和减重的效果而发挥作用。

高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂——非奈利酮

FIDELIO研究旨在评估非奈利酮在CKD合并2型糖尿病患者中的肾脏保护作用，纳入人群为尿白蛋白肌酐比值（UACR）30~300 mg/g且eGFR≥25~60 ml/（min·1.73 m²）、UACR 300~5000 mg/g且eGFR 25~75 ml/（min·1.73 m²）及ACEI/ARB最大耐受剂量治疗且血清钾≤4.8 mmol/L的糖尿病合并CKD患者。结果显示非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件风险达18% (P=0.001)。FIGARO研究旨在评估非奈利酮在CKD合并T2DM患者中的心血管保护作用，结果显示非奈利酮显著降低心血管复合终点事件风险达13%（P=0.03）。FIDELITY研究是FIDELIO与FIGARO的汇总分析，旨在综合评估非奈利酮对心血管和肾脏结局的总体影响，结果显示复合心血管事件风险降低14%；复合肾脏结局事件风险降低23%。

2024年，FINEARTS-HF研究结果公布，该研究是非奈利酮治疗射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和HFpEF的全球多中心随机双盲安慰剂对照临床结局研究，研究结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮降低了心血管死亡+HF住院风险达16%（P=0.007），显著降低了因心力衰竭恶化的住院风险18%（P=0.006），同时显著降低了肾脏复合终点风险20%（P＜0.001）。

从FIDELIO、FIGARO、FIDELITY到FINEARTS-HF研究，结果提示，对糖尿病合并CKD患者，以及LVEF＞40%的HF患者，无论是否合并糖尿病，非奈利酮治疗均能显著改善心血管预后，同时显著降低肾脏不良结局风险。

目前，临床实践指南推荐，对合并CKD的T2D患者，若UACR＞30 mg/g，eGFR＞25 ml/（min·1.73 m²），血钾正常，并已使用最大耐受剂量ACEI/ARB和/或SGLT2i治疗，仍出现持续性白蛋白尿时，推荐高选择性的盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮进行治疗。FINEARTS-HF研究表明，在HFmrEF和HFpEF治疗中，非奈利酮也将具有重要的临床意义。

四、CKM综合征理念与实践的进步

以肥胖、超重、T2D等为主的代谢异常，是CKD和CVD的共同危险因素。更重要的是，CKD与CVD在疾病状态下互相“促进”，互为“因果”，使得当前的CKD和CVD状态进一步恶化。

2024年中国心血管病学专家和肾脏病学专家联合内分泌学/糖尿病学专家、神经病学专家、免疫及风湿病学专家以及全科医学专家，分别制订了《心血管疾病合并慢性肾脏病早期筛查及规范管理专家共识（2024版）》和《慢性肾脏病多学科临床管理路径专家共识》，强调以预防为主，从超重/肥胖入手，强化健康的生活方式教育，倡导科学的饮食管理和体重管理，早期筛查，及早干预。在“三高共管”的同时，要抓住CKD这个关键节点，要对所有高血压患者、糖尿病患者、心血管疾病患者进行微量白蛋白尿筛查和eGFR监测，以及时启动具有心肾保护的ACEI/ARB、SGLT2i、GLP-1RA、高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的治疗，才能最大限度的提高国民的心血管健康水平。

在临床实践中，应遵循我国的权威指南和共识，努力推动我国临床医务工作者将CKM的理念应用到临床实践中，在糖尿病、肥胖、超重患者中进行CVD和CKD筛查；在CVD（ASCVD、HF、房颤等）患者中进行CKD筛查。

由于CVD是CKD重要的终点结局事件，故肾脏科医生会十分关注对CVD的筛查和治疗。但在CVD患者中，心血管病医生尚未对所有患者进行全面的CKD筛查和评估；对未诊断CVD但已经存在CVD危险因素，如超重/肥胖、高血压、T2D等代谢异常的患者，进行CVD和CKD的早期筛查和评估更是存在巨大的改进空间。

必须再次强调，心血管科、神经病学科、老年医学科及全科医学科的医师都应该在CKM的临床实践中发挥更大作用，定期对存在CVD危险因素的患者进行CKD筛查，包括测定肌酐水平、监测eGFR、开展UACR筛查，以发现早期的CKD，是十分重要的。

CKM理念将超重/肥胖、代谢异常、CKD、CVD连接起来，使“心肾共病共治”成为可以具体落实的预防和管理实践。从超重/肥胖及代谢异常入手，在代谢异常患者中关注其心、肾的变化，尤其是左心室肥厚、UACR的改变，以生活方式改变为基础，以CKD筛查和治疗为关键节点，强化三高共管，及早启动具有心肾保护循证医学证据的ACEI/ARB、SGLT2i、GLP-1 RA、高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮四类药物联合治疗，以期最大程度地改善高血压、糖尿病、CKD、HFpEF和ASCVD患者的心血管及肾脏预后。

CKM理念和实践的进步，是真实世界中心血管疾病预防和管理的需求，是循证医学实践的落地。

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（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）

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《国际循环》于2004年创刊，由著名心血管专家胡大一教授担任总编辑，以“同步传真国际循环进展”为办刊宗旨，以循证医学理念为指导思想,采用全媒体组合报道模式，致力于为国内广大心脑血管临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁。

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