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作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科 陈桢玥
年度盘点
上期陈桢玥教授为我们梳理了全球血脂管理现状、防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）新理念、剩留风险把控及年度指南共识更新。本期内容将聚焦2024年血脂新药、新靶点、新疗法，深入探讨患者管理中随访和血脂检测的关键作用，以及年度热点争议话题。
上期回顾：
一、2024年血脂领域新药、
新靶点和新疗法
01
（1）Lerodalcibep (LIB003)
Lerodalcibep (LIB003) 是一种前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）结合域 (adnectin) 和人血清白蛋白的重组融合蛋白，它含有PCSK9的结合域，具有阻断PCSK9的功能。Lerodalcibep和PCSK9单克隆抗体相比分子量要小得多，溶解度大，因此只需较小的注射体积。Lerodalcibep 1.2 ml皮下注射，每月一次，药物可在常温下稳定存放6个月，无需冷藏。LIBerate-CVD是一项全球性、三重盲法、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入了100个国家/地区65个中心的心血管病或心血管病极高危患者（在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗，但其LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L），按2:1比例将患者随机分配接受每月1次皮下注射Lerodalcibep（n = 614） 或安慰剂（n = 308）治疗，持续52周。在改良的意向性治疗分析中，第52周时Lerodalcibep组LDL-C相较于基线降低62%，第50周和第52周的平均值相较于基线降低69.4%。与安慰剂组相比，Lerodalcibep组中超过90%患者可实现欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)推荐的LDL-C＜1.4 mmol/L且降幅≥50%的目标。在安全性方面，治疗组和安慰剂组相似，但Lerodalicep组的支架内再狭窄发生率高于安慰剂组（5.4% vs 2.0%）。尽管作用机制类似于PCSK9单抗，但作为一种新型降LDL-C的药物，期待它的CVOT研究进一步证实其心血管获益和安全性。
（2）Obicetrapib
Obicetrapib是一种胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，此前的研究提示它与他汀类药物联用可降低动脉粥样硬化相关的脂质参数，并提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。2024年美国心脏协会科学会议（2024 AHA）上发布了BROOKLYN研究结果，该研究是一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入354例接受最大耐受降脂治疗，LDL-C≥70 mg/dl，甘油三酯（TG）≤400 mg/dl的杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，以2:1的比例随机分配接受Obicetrapib 10 mg或安慰剂治疗，随访52周。结果显示，第84天，与对照组相比，Obicetrapib显著降低LDL-C水平36.3%、载脂蛋白B（ApoB）水平24.4%和非HDL-C（non-HDL-C）水平34.5%，增加HDL-C水平138.7%；第365天，显著降低LDL-C水平41.5%、ApoB水平25.8%和non-HDL-C水平37.5%，增加HDL-C水平121.4%。随访期间，治疗组77%的患者LDL-C水平降至100 mg/dl以下。Obicetrapib 10 mg耐受性良好，未发生严重不良事件或生命体征、心电图或其他临床实验室指标的临床显著变化。目前的结果提示，Obicetrapib可有效降低HeFH及LDL-C水平控制不佳患者的LDL-C水平，且具有稳定和持续的作用，为无法通过现有降脂疗法达到LDL-C目标的HeFH患者带来了新的希望。
（3）贝派地酸
贝派地酸（Bempedoic acid，BA）是一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，能有效降低LDL-C 23%左右，作用靶点在他汀类药物靶点（即HMGCoA还原酶）的上游。2024年发表的一项随机、双盲、安慰剂对照试验的荟萃分析，探讨BA对非致命性脑卒中预后的影响。该研究纳入了四项研究的17,323例患者，其中9235例在治疗组，8088例在安慰剂组，两组的基线特征相似。BA组发生了130起非致命性卒中事件（1.41%），而安慰剂组为148起（1.83%），BA治疗并没有显著降低非致命性卒中的风险。这项荟萃分析表明，BA对非致命性卒中的预后仅具有中性影响。为了全面评估其在卒中预防中的疗效，需要进行更为深入的研究。
02
降低TG的药物
（1）Olezarsen
（2）Plozasiran
（3）SHR-1918
03
降低脂蛋白(a)（Lp[a]）的药物
（1）Muvalaplin
Muvalaplin是一种抑制Lp(a)形成的口服药物。2024 AHA上发表的KRAKEN研究结果同期发表于JAMA上。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照II期试验，纳入≥40岁，具有较高心血管事件风险（定义为存在冠脉疾病、缺血性卒中、外周动脉疾病、2型糖尿病或家族性高胆固醇血症），血清Lp(a)≥175 nmol/L，且接受稳定剂量的降脂治疗至少四周的患者。患者以1:2:2:2的比例随机分配接受Muvalaplin 10 mg、60 mg、240 mg或安慰剂治疗，持续12周。结果显示，在完整的Lp(a)检测中，Muvalaplin 10 mg、60 mg和240 mg剂量组的Lp(a)分别降低了47.6%、81.7%和85.8%；且分别有64.2%、95.9%和96.7%的患者Lp(a)水平降低至125 nmol/L以下。同时，ApoB呈剂量依赖性降低，分别为8.9%、13.1%和16.1%。超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平未见明显变化。任何剂量组均未观察到安全性或耐受性问题，各组间不良事件发生情况相似。该研究初步证实，Muvalaplin作为首款降低Lp(a)水平的口服小分子抑制剂，可显著降低Lp(a)水平，且耐受性良好。未来需进一步探索Muvalaplin对心血管结局的影响。
（2）Zerlasiran
Zerlasiran是一种siRNA制剂，可与编码Apo(a)的LPA基因结合并阻断其作用，从而降低Lp(a)水平。2024 AHA上发布了ALPACAR试验结果，并同期发表于JAMA。该研究是一项国际多中心、随机化、安慰剂对照的Ⅱ期试验，纳入Lp(a)≥125 nmol/L的ASCVD患者，以1:1:2:2:2的比例随机分组。结果显示，Zerlasiran 300 mg/16周组、Zerlasiran 300 mg/24周组和Zerlasiran 450mg/24周组从基线至36周的Lp(a)水平降幅分别为-82.8%、-81.3%和-85.6%。LDL-C水平从基线至36周的变化分别为-31.9%、-29.7%和-25.1%。经36周治疗，所有剂量组Lp(a)水平较安慰剂组的降幅>80%，并且在后续随访至60周期间持续保持。治疗组最常发生的不良事件为头痛、呼吸道感染、尿路感染、流感、心神不宁及注射部位的轻度反应。共17例患者发生严重不良事件，但均与Zerlasiran无关。ALPACAR试验进一步验证了新型siRNA药物Zerlasiran治疗ASCVD患者的疗效和安全性，可降低Lp(a)超80%，不需频繁用药，为患者带来更大便利性和持续有效性。
04
CSL112
二、患者管理：加强有效随访和血脂检测可显著降低ASCVD患者心血管及死亡风险
三、热点争议
四、结语
（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）
