年度盘点 | 卒中一级预防十大研究进展
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2025-01-07 17:39
北京
《“健康中国2030”规划纲要》要求：以提高人民健康水平为中心，预防为主，减少疾病发生；实施慢性病的综合防控，强调慢性病的筛查和早期发现。卒中是我国第一位死因和致残病因，卒中的一级预防，任重道远。2024年12月，美国心脏病学会/美国卒中学会，联合发布最新版《卒中一级预防指南》。指南认为：应作好风险因素的综合控制，同时关注动脉粥样硬化和其他病因，针对特殊人群采用相应预防策略和谨慎应用阿司匹林预防卒中发病等内容。“十年磨一剑”，指南对临床实践具有一定的指导意义。本文对2024年卒中一级预防领域的研究进展进行述评，期望促进对指南的理解，为作好卒中一级预防提供参考和补充。在全球、地区和国家水平，对卒中负担和风险因素进行统计更新，是循证为基础的医疗服务、疾病预防和资源分配的重要依据。本研究估计了1990~2021年204个国家/地区的总体卒中、缺血性卒中、脑出血和蛛网膜下腔出血的发病率、患病率、死亡率和伤残调整寿命年（DALY），并分析23种风险因素对卒中负担的影响。全球卒中概况2021年，全球卒中存活者为9380万（95%UI 8900~9930），新发卒中1190万（1070~1320）。全球卒中死亡人数730万（660~780），占所有死亡数的10.7%（9.8~11.13）。卒中造成的DALYs为1.605亿（1.478~1.716），占所有DALYs的5.6%（5.0~6.1）。2021年，卒中是全球第三大死因（仅次于缺血性心脏病和COVID-19）和第四大导致DALYs的原因（仅次于COVID-19、缺血性心脏病和新生儿疾病）。卒中类型在所有新发卒中病例中，缺血性卒中占比最大，为780万，占比65.3%（62.4~67.7），脑出血为340万，占比28.8%（28.3~28.8），蛛网膜下腔出血为70万，占比5.8%（5.7~6.0）。14种风险因素与卒中风险显著相关，包括：高收缩压、大气颗粒物、吸烟、低密度脂蛋白胆固醇较高、家庭空气污染、高钠饮食、高空腹血糖、肾功能不全、水果摄入不足、大量饮酒、高BMI、二手烟、低体力活动和蔬菜摄入不足。从1990～2021年，归因于高BMI、高环境温度、高空腹血糖、高糖饮食、低体力活动、高收缩压、铅暴露、膳食中ω-6多不饱和脂肪酸低等风险因素的卒中DALYs显著增加。![]()
二、对于65岁以下人群，生物标志物添加到已知风险因素中，对于ASCVD风险预测指标带来小幅改善，对于心力衰竭、死亡率预测更为有利。在人群中识别出患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高风险的个体,对于指导一级预防策略至关重要。在一项大规模国际协作研究中，评估心血管生物标志物在预测普通人群ASCVD事件的价值。研究涵盖来自12个国家、4个大洲28个人群队列，共164 054名受试者，中位年龄53.1岁，女性占52.4%，随访时间中位数为11.8年。研究测量高灵敏度心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）、高灵敏度心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、B型钠尿肽（BNP）、高灵敏度C反应蛋白（hs-CRP）。记录17 211起新发ASCVD事件，所有生物标志物均与新发ASCVD事件显著相关，每个生物标志物1-SD更迭对应亚分布风险比（HR）范围从1.13到1.21。所有生物标志物与全因死亡率、心力衰竭、缺血性卒中和心肌梗死风险增加显著相关。对于65岁以下人群，高灵敏度心肌肌钙蛋白I、NT-proBNP、hs-CRP组合使C统计量从0.812提高到0.819。心血管生物标志物与心血管事件、死亡风险强烈相关。生物标志物添加到已知风险因素中对于ASCVD风险预测指标仅带来小幅改善，但对于心力衰竭、死亡率预测更为有利。![]()
图2. hs-cTnI、hs-cTnT、NT-proBNP、BNP、hs-CRP预测新发ASCVD事件的相关性三、hs-CRP、LDL-C、Lp(a)联合测量都能够有效预测美国健康女性在30年内发生心血管事件风险。hs-CRP、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白(a)(Lp[a])水平有助于对心血管风险进行5年和10年的预测，并代表了药物干预的不同途径。需更多关于这些生物标志物在女性中预测心血管风险的长期有用性的信息，因为早期干预是一种重要降低风险的方法。本研究探讨hs-CRP、LDL-C、Lp(a)在预测女性心血管疾病风险中价值。在27 939名起初健康美国女性中，基线时测量hs-CRP、LDL-C、Lp(a)水平，随后实行30年随访。首要终点是首次主要不良心血管事件，包括心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中或心源性死亡。参与者平均基线年龄为54.7岁，随访期间发生3662例首次主要心血管事件。hs-CRP、LDL-C、Lp(a)基线水平五分位数均能预测30年心血管风险。在比较最高五分位数与最低五分位数时，校正风险比、95%置信区间（CI）分别为：hs-CRP风险比为1.70（95%CI：1.52~1.90），LDL-C为1.36（95%CI：1.23~1.52），Lp(a)为1.33（95%CI：1.21~1.47）。每个生物标志物在风险预测中均显示出独立贡献，三者结合时风险预测效果最佳。hs-CRP、LDL-C、Lp(a)联合测量能有效预测起初健康美国女性在30年内发生心血管事件风险。![]()
图3. 生物标志物对首次重大心血管事件累积发病率的联合效应四、为降低T2DM患者的心血管疾病和全因死亡风险，需进行NAFLD筛查和预防非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）患病率逐渐上升。2型糖尿病（T2DM）患者合并NAFLD时，心血管疾病和全因死亡风险增加，尚需补充大样本人群前瞻性研究证据。本研究采用韩国国家健康筛查计划2009年数据，共纳入7 796 763名参与者，根据NAFLD状态分为三组：无NAFLD〔脂肪肝指数<30〕、1级NAFLD（30≤脂肪肝指数<60）、2级NAFLD（脂肪肝指数≥60）。中位随访时间为8.13年。在7 796 763名参与者中，6.49%（505 763人）患有T2DM。与无T2DM患者相比，T2DM患者中1级NAFLD（34.06%）、2级NAFLD（26.73%）比例更高。心血管疾病、全因死亡发病率伴随NAFLD严重层次增加而增加，且T2DM患者发病率高于无T2DM患者。无论是否患有T2DM，心血管疾病、全因死亡五年绝对风险伴随NAFLD严重层次增加而增加。特别是，无NAFLD但患有T2DM患者，心血管疾病、全因死亡五年绝对风险高于无T2DM但有2级NAFLD患者。在T2DM患者中，无NAFLD与1级或2级NAFLD之间心血管疾病、全因死亡风险差异高于无T2DM患者。结论：T2DM患者中，NAFLD（即使是轻度NAFLD）与心血管疾病、全因死亡高风险相关。与无NAFLD组相比，1级或2级NAFLD组心血管疾病、全因死亡高风险差异，T2DM亚组高于无T2DM亚组。研究表明，为降低T2DM患者的心血管疾病和全因死亡风险，需进行NAFLD筛查和预防。![]()
图4. 有、无T2DM亚组与合并不同等级NAFLD的累积发病率五、亚临床动脉粥样硬化负荷（cPB和CAC）与全因死亡率独立相关；且动脉粥样硬化进展与全因死亡率亦独立相关。动脉粥样硬化是一个动态过程。在无症状的个体中，动脉粥样硬化的定量指标或进展情况（特别是颈动脉的上述指标），和死亡率之间的关系尚不明确。本研究采用前瞻性队列研究，纳入5716例于2008~2009年参与BioImage研究的无症状美国成年人（平均年龄68.9岁，56.7%为女性）。通过颈动脉血管超声检查量化颈动脉斑块负荷（subclinical atherosclerosis burden，cPB，即左右颈动脉斑块面积之和），通过计算机断层扫描测量冠状动脉钙化（coronary artery calcium，CAC）。732例参与者在基线检查后，中位随访8.9年时进行第二次颈动脉血管超声检查，所有参与者的主要结局为全因死亡率。研究结果显示，87.7%的参与者存在亚临床动脉粥样硬化，在中位12.4年的随访期内，共有901例参与者（16%）死亡。校正心血管风险因素和背景用药后，基线cPB与全因死亡率显著相关（完全校正后趋势性HR：1.23；95%CI：1.16~1.32，P<0.001），基线CAC得分与全因死亡率显著相关（完全校正后趋势性HR：1.15；95%CI：1.08~1.23，P<0.001），且cPB表现上优于CAC得分。进行第二次血管超声评估的参与者中，中位cPB从29.2 mm³增加到91.3 mm³。校正了心血管风险因素和基线cPB后，cPB的进展与全因死亡率显著相关（HR：1.03；95%CI：1.01~1.04，P=0.01）。研究结论表明：无症状个体亚临床动脉粥样硬化负荷（cPB和CAC）与全因死亡率独立相关；且动脉粥样硬化进展与全因死亡率亦独立相关。![]()
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图6. 全因死亡率与cPB和CAC评分的相关性
六、肥胖和糖尿病前期患者，接受三年的Tirzepatide治疗后，体重显著持续减轻，进展为2型糖尿病的风险显著降低。肥胖是一种慢性病，促发多种疾病，包括糖尿病。SURMOUNT-1是一项国际III期、双盲、随机、对照试验，本试验以1∶1∶1∶1的比例将2539例肥胖参与者（其中1032例同时患糖尿病前期）随机分组，分别接受每周1次5 mg、10 mg或15 mg Tirzepatide或安慰剂治疗。研究分为两个阶段，第一阶段为176周的治疗期，随后是17周的停药期。三个关键次要终点包括从基线到第176周的体重百分比变化，以及在第176周和第193周期间2型糖尿病的发病情况。研究结果显示，第176周时，接受Tirzepatide治疗的参与者体重平均百分比变化为-12.3%（5 mg剂量组）、-18.7%（10 mg剂量组）和-19.7%（15 mg剂量组），而安慰剂组为-1.3%。在治疗期间，Tirzepatide组诊断为2型糖尿病的参与者比例为1.3%，远低于安慰剂组的13.3%。在停药后的17周内，Tirzepatide组和安慰剂组分别有2.4%和13.7%的参与者发展为2型糖尿病。此外，Tirzepatide治疗还改善了与心血管代谢风险因素相关的指标，如血压、血脂水平，并提高了健康相关的生活质量。除2019新冠病毒外，最常见不良事件为胃肠道反应，大多数严重程度为轻至中度，主要发生在本试验前20周的剂量递增期间。未发现新的安全性问题。研究结论表明，与安慰剂组相比，肥胖和糖尿病前期患者接受三年的Tirzepatide治疗后，体重显著持续减轻，进展为2型糖尿病的风险显著降低。![]()
图7. 接受3年Tirzepatide治疗后体重变化和T2DM累积发病率
七、在T2DM患者中，以收缩压低于120 mmHg为目标的强化治疗的主要心血管事件发生率显著低于以收缩压低于140 mmHg为目标的标准治疗。BPROAD研究是一项全国多中心、随机、开放标签、盲终点、平行对照的临床试验。研究招募中国大陆25个省直辖市83个城市的145个研究中心50岁及以上、收缩压升高、心血管疾病风险增加的T2DM患者。患者随机接受强化降压治疗（目标收缩压低于120 mmHg）或标准降压治疗（目标收缩压低于140 mmHg），干预时间5年。主要结局为心血管疾病复合终点（包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死、因心力衰竭治疗或住院或心源性死亡）。研究结果显示，2019年2月至2021年12月共纳入12 821例患者（强化治疗组6414例患者，标准治疗组6407例患者）中，5803例（45.3%）为女性，平均年龄为63.8±7.5岁。在1年随访时，强化治疗组平均收缩压为121.6 mmHg（中位数，118.3 mmHg），标准治疗组为133.2 mmHg（中位数，135.0 mmHg）。在中位随访4.2年期间，强化治疗组393例患者（1.65起事件/100人-年）和标准治疗组492例患者（2.09起事件/100人-年）发生主要结局事件（HR: 0.79, 95%CI: 0.69~0.90, P<0.001）。两个治疗组的严重不良事件发生率相似，但强化治疗组症状性低血压和高钾血症在中发生率高于标准治疗组。研究结论表明，在T2DM患者中，以收缩压低于120 mmHg为目标的强化治疗的主要心血管事件发生率显著低于以收缩压低于140 mmHg为目标的标准治疗。![]()
八、Olezarsen显著降低心血管高危患者甘油三酯及相关脂蛋白水平，无重大安全性问题富含甘油三酯（TG）的载脂蛋白和甘油三脂升高，增加心脑血管疾病风险。甘油三酯血症还增加胰腺炎的风险。靶向载脂蛋白C-III（ApoC3），主要在肝脏（少量在小肠）合成，通过多种途径增加血浆TG水平。Olezarsen是一种靶向ApoC3 mRNA的反义寡核苷酸，可阻断人体产生ApoC3，后者是经基因验证的降低TG的靶点。在一项针对新型药物Olezarsen的2b期随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，研究者评估了其降低TG的疗效。本研究纳入北美24个研究中心的154名TG水平升高且合并其它心血管病风险因素的患者。在研究中，接受稳定降脂治疗的心血管风险升高的中度高甘油三酯血症（HTG）（150~499 mg /dl）或重度HTG（≥500 mg /dl）成人患者，被按照1:1的比例分配到50 mg或80 mg的剂量组。随后在每个剂量组中按3:1的比例随机分配至接受每月一次的Olezarsen或安慰剂治疗。主要结局是6个月时TG百分比变化。关键次要结局是ApoC3、载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和LDL-C水平的变化。研究结果显示， Olezarsen的50 mg和80 mg剂量组较安慰剂分别使TG水平降低49.3%和53.1%（P﹤0.001）。除此之外，与安慰剂相比，两种剂量的Olezarsen治疗均显著降低ApoC3、ApoB和non-HDL-C水平，而 LDL-C水平未见显著变化。在安全性方面，三组患者的不良事件和严重不良事件发生风险相似，有临床意义的肝、肾或血小板计数异常并不常见。研究结论：在心血管风险升高且以中度HTG为主的患者中，Olezarsen显著降低TG、ApoB和non-HDL-C水平，无重大安全性问题。这为HTG患者的治疗提供新选择，未来需进一步研究以探索其长期疗效及安全性。![]()
图9. Olezarsen治疗6个月和12个月TG的变化
九、6个月低剂量阿司匹林显著减少MASLD患者肝脏脂肪含量，且安全耐受性良好，还可改善肝脏健康的各种指标。代谢相关性脂肪肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）是慢性肝病的常见类型，美国约1/3成人患有 MASLD。约1/3MASLD发展为进展性脂肪肝病，可引起肝硬化或肝癌。应用阿司匹林治疗 MASLD的效应尚未明确。在一项针对MASLD患者的为期6个月的2期随机、双盲、安慰剂对照、单中心临床试验中，研究者旨在评估低剂量阿司匹林与安慰剂相比能否减少成人MASLD患者的肝脂肪含量。研究共招募80例MASLD患者，基线平均年龄为48.0岁（18~70岁），参与者按照1:1随机入组，接受每日一次81 mg阿司匹林（n=40）或安慰剂治疗（n=40）治疗。主要终点是6个月时通过质子磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy,MRS）测量的肝脂肪含量的绝对变化；次要终点包括通过MRS测量的肝脂肪含量的百分比变化、至少30%肝脂减少的比例，以及通过磁共振成像质子密度脂肪分数（magnetic resonance imaging proton density fat fraction,MRI-PDFF）测量的肝脂肪含量的绝对和相对减少。研究结果显示，阿司匹林组的肝脏脂肪含量较基线相比显著减少6.6%，而安慰剂组增加3.6%，相当于阿司匹林治疗比安慰剂使肝脏脂肪含量降低10.2%（95%CI：-27.7%~-2.6%；P=0.009）。在次要终点方面，阿司匹林治疗组中42.5%的患者实现了肝脂减少30%以上，而安慰剂组仅为12.5%（P=0.006）。此外，6个月的阿司匹林治疗将患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平分别降低16.1IU/L和14.6IU/L（P均<0.001）；并且从其它检测结果来看，阿司匹林显著改善患者的纤维化程度。在安全性方面，两个治疗组中均有32.5%的患者报告不良事件，最常见的是上呼吸道感染和关节痛，没有患者出现贫血、血小板减少症或出血，没有患者因不良事件停药。研究结论：6个月低剂量阿司匹林显著减少MASLD患者肝脏脂肪含量，且安全耐受性良好，还可改善肝脏健康的各种指标。结果仍需在更大规模的研究中得到验证，并且未来的研究应包括肝组织学的评估，以及更长期的随访，以确定阿司匹林治疗的持久性和可能的临床结果。![]()
图10. 每日服用81 mg阿司匹林与安慰剂对肝脏脂肪含量的影响
十、阿哌沙班与阿司匹林相比较，治疗亚临床房颤患者相关卒中或全身性栓塞风险低，但大出血的风险较高。亚临床心房颤动（Subclinical atrial fibrillation）是指无症状性或非特异性症状持续时间短，不能被标准医疗手段发现，但可被长时程监测设备（植入式心脏起搏器或除颤器）发现的心房颤动。在合并高血压的起搏器植入老年患者，超过1/3出现亚临床房颤，增加卒中或系统性栓塞风险2.5倍，约为临床发现房颤发生卒中或系统性栓塞风险的一半。在亚临床房颤患者，特别是老年患者，给与口服抗凝剂的有效性和安全性尚不清楚。ARTESIA研究是一项双盲、双模拟设计、随机对照研究，旨在评估患者接受口服抗凝药物治疗（阿哌沙班）相较于阿司匹林的获益情况。研究共纳入4012例平均年龄为76.8±7.6岁、平均CHA2DS2-VASc评分为3.9±1.1、且持续时长达6分钟至24小时的亚临床房颤患者。患者被随机分配接受阿哌沙班治疗（每日2次，每次5 mg）、每日81 mg阿司匹林单药治疗。若亚临床房颤持续超过24小时或出现临床房颤，则停止试验药物并开始抗凝治疗。在意向治疗人群（所有接受随机分组的患者）中评估主要疗效结局，即卒中或全身性栓塞；在接受治疗的人群中，评估主要安全性结局，即大出血（所有接受随机分组并接受至少一种指定试验药物的患者，在因任何原因永久停止试验药物后5天进行随访审查）。研究结果显示：经平均随访3.5±1.8年后，阿哌沙班组有55例患者（0.78%/患者-年）、阿司匹林组有86例患者（1.24%/患者-年）发生卒中或全身性栓塞（OR=0.63，95%CI：0.45~0.88，P=0.007）。在接受治疗的人群中，阿哌沙班组大出血发生率为1.71%，阿司匹林组大出血发生率为0.94%（OR=1.80，95%CI：1.26~2.57，P=0.001）。阿哌沙班组有5例患者发生致命性出血，阿司匹林组有8例患者发生致命性出血。ARTESIA研究结论：亚临床房颤患者阿哌沙班治疗相关卒中或全身性栓塞风险低于阿司匹林治疗，但大出血的风险较高。![]()
图11. 卒中或全身性栓塞风险
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