医线心声丨通过停药试验评估对射血分数降低心力衰竭患者发病率和死亡率影响的药物
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2025-01-14 17:49
北京
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停药试验是一种强有力的方法，可确定药物作用的持续性，并为是否需要在患者的一生中保留有效药物提供指导。心力衰竭（HF）患者停药后可观察到四种反应模式。首先，由于过敏反应的快速发展或耐受性的逐渐发展，药物的效果可能随时间的推移而减弱或丧失。剂量增加可能会暂时恢复药物反应，但这些反应通常不持久，停药不会改变患者的血流动力学和临床状态[1-2]。其次，由于反调节机制的激活，药物的效果可能随时间的推移而减弱或丧失；在这类患者中，停药后，反调节机制的作用无对抗，随患者血流动力学和临床状态的反弹恶化而变得显著[3-4]。第三，对药物的最初有利反应可能会减弱，因为药物对潜在的疾病过程产生不利影响。药物继续发挥短期有利作用，因此停药导致临床状态进一步恶化，较治疗前更糟[5-6]。第四，药物可能会产生有利作用，随时间推移不会减弱，因此，停药后，症状恶化，临床事件发生率增加，并恢复到治疗前的临床状态[7-8]。这4种模式不一定不同，同一种治疗药物可能会出现2种或多种HF停药模式。
对硝化甘油和有机硝酸盐的药物耐受性已经被认可了100多年，最初是在炸药厂的工人中，他们的头痛随持续接触而消失，当硝化甘油或有机硝酸盐用于治疗高血压或心绞痛时[9-12]，也出现相似结果。耐受性以剂量和时间依赖的方式发展，交叉耐受发展到其他有机硝酸盐[4]，但其发展可通过间歇性接触最小化或规避[13.-14]。具体来说，硝酸盐耐受性可通过每8~12小时服用一次异山梨酯避免[15-16]。当向HF患者连续输注硝化甘油时，血流动力学耐受性在48~72小时内发展[17]。N-乙酰半胱氨酸的给药可能会短暂恢复硝酸盐反应性，支持巯基耗竭导致某些患者耐受性发展的假设[18]。实验研究表明，肼屈嗪可能会作用于细胞内信号传导以恢复硝酸盐响应性，这可能解释了肼屈嗪和硝酸异山梨酯联合治疗HF的疗效[19-20]。有趣的是，肼屈嗪的单一治疗可能伴随一些慢性心力衰竭（CHF）患者的药物耐受性发展。部分患者在平均37周的治疗后报告了对肼屈嗪的临床耐受性[2]。在这项研究中，尽管进行了持续和不间断的治疗，但治疗前血流动力学测量的恢复证实了疗效的丧失，在24~72小时内停药后没有恶化，对高剂量的药物或时间没有反应。重要的是，对肼屈嗪的耐受性对药物具有高度特异性；即，静脉或口服其他血管舒张药物的反应性没有改变。其他人也有类似的观察结果[21]。2.由于反调节机制激活，疗效减弱或消失，停药后出现短暂的临床状况反弹性恶化
哌唑嗪是一种α肾上腺素能阻滞剂，在首次给药时产生了血流动力学益处，但随重复给药而产生耐受性[1,22]，长期治疗没有产生有意义的临床改善或主要HF事件的风险变化[23.-26]。尽管一些使用无创评估的研究报告了长期哌唑嗪停药后的血流动力学和临床恶化[27-28]，但右心导管插入术期间进行的血流动力学测量表明，初始剂量的哌唑嗪显著改善心脏指数和左心室（LV）充盈压，但这些测量值在48小时内恢复到预治疗基线，并在长期治疗3~12周内保持变化，没有恶化。停药48小时[1,22]。停药后治疗效果的丧失和血流动力学没有恶化表明，对哌唑嗪的真正药理学耐受是随持续用药而发展起来的。这些发现得到了其他人的证实[14]，他们在停药后对长期α肾上腺素能阻滞表现出药理学耐受性，没有超敏性，这种效应归因于α受体反应性的变化。以类似的方式，长期使用由β肾上腺素能刺激起作用的正性肌力药物治疗HF患者，伴随长期使用的疗效丧失和耐受性发展。小部分CHF患者在连续输注多巴酚丁胺72小时后报告了耐受性[30]。接受β-激动剂吡布特罗治疗的住院患者心脏指数和心室射血分数（EF）初步改善，但尽管持续治疗4周，患者的运动状态仍恢复到停药前的水平。延长β肾上腺素能激动的耐受伴随着外周淋巴细胞上β肾上腺素能受体的下调[31]。未进行β肾上腺素能拮抗的停药试验。3.短期药理作用有利，但由于有持续的心脏毒性，无长期持续获益，停药后临床状况恶化至比治疗前更差的水平
有些药物对CHF患者产生短期的血液动力学和临床效益，但在长期治疗期间，它们会增加心血管死亡和HF事件恶化的风险，因为它们通过增加细胞内环腺苷酸（抑制磷酸二酯酶III）或通过其他作用增加细胞内钙浓度来加速基础疾病的进展速度[32]。氟司喹南（Flosequinan）和磷酸二酯酶抑制剂的停药试验，氟司喹南是一种具有正性变力和变时作用的血管舒张剂，可显著改善CHF患者的症状和运动耐受性[33-34]，并于1993年在美国和英国被批准短期临床使用。PROFILE试验将2 354例III~IV级HF患者随机分为安慰剂组或氟司喹南组，中位时间为10个月，此外还有地高辛、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的常规治疗[5]。由于氟司喹南组死亡率增加39%，试验提前停止。由于这种有害影响，在试验发送时，安慰剂组的797例患者和氟司喹南组的763例患者以盲法停止了分配的研究药物。在接下来的28天里，与停用安慰剂的患者相比，停用氟司喹南的患者更有可能出现HF事件恶化（死亡或住院、急诊科就诊或因HF恶化而静脉注射药物）。氨力农和米力农是密切相关的正性肌力和变时性药物，已被证明会加速HF进展或增加HF死亡或住院风险[6,35-64]。用氨力农治疗2~10周会对患者的潜在血流动力学状态产生不利影响，因此停药48小时会导致临床和生理恶化，其水平较患者的治疗前状态更差[6]。其他人报告说，平均服用氨力农41周后血流动力学进展加快[37]，口服米力农8个月后迅速恶化[38]，在10周内患者的潜在运动表现逐渐恶化。米力农治疗，尽管该药物在停药后仍具有明显的药理作用[39]。这些开放标签研究的结果在52例HF患者的随机安慰剂对照停药试验中得到了证实，这些患者在至少4周的治疗后对氨力农治疗反应良好[40]。当氨力农停药12周时，运动持续时间恶化至显著低于治疗开始前水平。较小的试验没有报告使用氨力农治疗后的任何变化[41-44]。氟司喹南、氨力农和米力农的研究结果表明，药物可以具有持续的血流动力学和临床益处，即使这些药物的长期治疗对患者的潜在临床过程产生有害影响。因此，停药后临床状态的恶化不能作为可靠的指标，表明该药物在患者接受长期治疗期间对死亡率或死亡率有积极影响。在临床上表现出明显的停用药物作用，Packer等[4]报告称，在稳定型CHF患者静脉注射硝普钠的过程中，反调节机制被激活。开始治疗后，心脏指数迅速升高，LV充盈压降低[4]，但血流动力学反应的研究在1小时内迅速减弱；停药硝普钠10~30分钟后，血流动力学指标迅速恶化，甚至较患者治疗前状态更糟，15%的患者出现急性肺水肿，尽管这些指标在临床上是稳定的在开始输液之前。研究人员将这些观察结果归因于内源性血管收缩机制的激活，这在输注过程中部分抵消了药物作用，然后在突然停药硝普钠时没有对抗[45-46]。个体患者的血流动力学衰减幅度与血流动力学反弹幅度密切相关。有报道称，HF患者突然停用有机硝酸盐（即硝酸异山梨酯）后会出现反弹变化，但这种变化的幅度基本上是温和的，它们不会对所有血流动力学变量产生类似程度的影响[3]。在开始使用SGLT2抑制剂治疗后，促进肾小管钠和水重吸收的反调节机制会迅速激活，这解释了在长期使用这些药物治疗期间缺乏持久的利钠肽或渗透性利尿剂反应[47-48]。这些反调节血管收缩力的性质尚未确定，它们在大多数治疗药物耐受性发展中的作用尚未确定。可假设交感神经系统或肾素-血管紧张素系统（ARS）的激活是潜在的机制，但同时使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）并不能防止患者在治疗期间失去疗效，无论是在硝酸异山梨酯还是哌唑嗪的影响方面[1,16]。对SGLT2抑制剂的利钠或渗透性利尿剂反应的耐受性似乎与Henle和远曲小管环路中钠亲和力的上调以及加压素介导的集合管中水重吸收的增强有关[47]。此外，循环似乎可能通过细胞内信号通路的变化来适应外源性血管舒张剂的存在[49]。5.持续使用有良好的临床改善作用，无耐药性或反弹，也不加速疾病进展，停药后临床状况恶化至治疗前的水平
5.1地高辛 最有说服力的证据表明，在长期使用过程中，地高辛对HF具有持续的有利作用。在PROVED试验中，88例接受利尿剂但未接受ACEI的HF、EF降低和窦性心律患者被随机分配继续服用地高辛或停服安慰剂12周[43]。与地高辛继续治疗组相比，地高辛停药组更频繁地发生更严重的HF事件（定义为死亡、住院或需要加强背景治疗的症状恶化）（39% vs. 19%；P=0.039）。此外，与地高辛控释组相比，地高辛停药组还出现了运动耐受性恶化和LVEF下降的情况。RADIANCE试验评估了178例HF、EF降低和窦性心律患者停药地高辛的效果，这些患者接受地高辛、利尿剂和ACEI治疗至少3个月[44]，并被随机分配到地高辛（地高辛继续治疗组）或安慰剂（地高辛停药组）治疗12周。与地高辛继续治疗组相比，地高辛停药组更频繁地发生更严重的HF事件（定义为死亡、住院或需要加强背景治疗的症状恶化）（25% vs. 5%；P<0.001）。此外，与地高辛继续治疗组相比，地高辛停药组的运动能力恶化，LVEF下降，生活质量恶化。一项大型安慰剂对照DIG试验评估了地高辛对6 800例HF和EF降低的窦性心律患者的疗效，这些患者正在接受由利尿剂和ACEI组成的背景治疗，但未接受β受体阻断剂或盐皮质激素受体拮抗剂[50]。共有3365例患者（44%）在入组前接受长期地高辛治疗，因此，这些患者随机分为安慰剂组或地高辛组，分别代表地高辛与停药组或地高辛继续治疗组。在该亚组中，经过37个月的中期随访，与地高辛停药组相比，继续服用地高辛与全因死亡和HF住院风险较低有关（HR=0.74）。重要的是，HF患者对停用地高辛的发病率和死亡率的益处程度与既往从未接受过地高辛治疗的患者的益处程度相似，表明停药并不代表反弹现象。在血清地高辛浓度为0.5~0.9 ng/mL的患者中，地高辛与停药组的作用尤为显著[51]。米力农多中心试验组评估了230例HF和窦性心律下EF降低的患者，他们均接受了长期地高辛治疗，有以下选择：①继续服用地高辛；②停用地高辛；③从地高辛改为磷酸酯酶抑制剂-3正性肌力药米力农；或④将米力农添加到地高辛中[36]。在接下来的12周双盲治疗中，无论是否接受米力农治疗，停用地高辛的患者均出现了HF恶化，需退出试验；与继续服用地高辛的患者相比，停用地高辛患者的运动耐量和EF也有所下降。卡托普利地高辛多中心试验评估了300例患者，这些患者的LVEF降低，窦性心律失常，他们被随机分配到以下组：①继续服用地高辛；②接受安慰剂（代表60%~70%的患者停用地高辛）；或③接受卡托普利而不服用地高辛[58]。与地高辛组（包括继续服用地高辛的患者）相比，安慰剂组（包括停用地高辛的患者）更常出现需退出研究的HF恶化；在包括地高辛停药的组中，LVEF也显著下降。卡托普利治疗可防止HF事件恶化，但不能防止EF恶化。Xamoterol试验评估了433例EF降低且窦性心律的患者，他们被随机分配到以下组：①继续服用地高辛；② 接受安慰剂（代表40%~50%的患者停用地高辛）；或③接受不含地高辛的部分β肾上腺素激动剂异丙肾上腺素[53]。与地高辛治疗组（即患者继续服用地高辛）相比，安慰剂组（包括停用地高辛患者）的症状、体征和影像学表现显著更常见。四项较小的双盲安慰剂对照停药试验报告称，与继续服用地高辛的患者相比，停药的患者病情恶化[54-56]。总之，5项多中心双盲、安慰剂对照试验的结果表明，地高辛产生的良好效果在长期使用期间持续存在，并在停止治疗后消失。系统评价和荟萃分析报告称，在患者接受药物治疗期间，地高辛的益处模式相似，停药后临床状态恶化，HF住院人数增加[57,58]。替代性正性肌力药物（米力农）并不能防止长期地高辛治疗停药后出现的临床恶化[36]。值得注意的是，地高辛停药效果的试验几乎只在未接受β受体阻滞剂的患者中进行[57]。当以低剂量给药，产生血清地高辛浓度<0.9 ng/mL时，地高辛可能主要作为神经激素调节剂，而非正性肌力药[59]。地高辛阻断了在短期和长期治疗期间，交感神经系统（并增强副交感神经系统活性）[59-62]。其作用与β受体阻滞剂的作用重叠；这些神经激素调节作用不会因地高辛剂量的进一步增加而增强[62]。因此，β受体阻滞剂的背景治疗可能会消除地高辛的疗效，使药物可以停药而不会产生不良后果。这一可能性得到了一项试验的支持，该试验指出，在接受β受体阻滞剂的患者中，双盲随机停药地高辛后，生物标志物仅略有恶化，但该试验仅招募16例患者[63]。同样，在8例窦性心律扩张型心肌病患者中评估了地高辛停药的效果，这些患者的EF已被卡维地洛恢复正常[64]。地高辛停药但维持β受体阻滞剂导致EF略有下降，通常保持在50%以上，没有报告HF症状的变化。相比之下，在一项针对HF和房颤患者的试验中，尽管使用了β受体阻滞剂进行背景治疗，但地高辛停药仍导致心室率增加和症状恶化[65]。正在进行的试验评估了地高辛对接受HF基础药物和EF降低的患者的影响，但这些研究不是作为停药试验设计。5.2 利尿剂 非对照研究报告了短期停用利尿剂后，心脏充盈压增加，HF症状恶化[66-67]。一般来说，在几项试验中，使用ACEI无法预防临床恶化，在这些试验中，所有患者都停用利尿剂，然后随机分为安慰剂或ACEI治疗2~6个月[67-69]。这些观察结果得到一项为期26周的双盲安慰剂对照试验的结果的证实，该试验研究了202例接受长期治疗利尿剂的老年患者，他们被随机分为继续或停用这些药物[70]；没有描述背景疗法。三分之二服用利尿剂治疗HF的患者症状恶化，需重新开始治疗，尽管在进入试验时有症状或液体潴留的患者没有入选。在另一项未接受神经激素拮抗剂的患者试验中，三分之一的轻度HF患者在停用利尿剂后出现症状恶化或体液潴留[71]。最近，在接受ACEI和β受体阻滞剂背景治疗的40%HF患者中，观察到利尿治疗后症状恶化和体液潴留[72]。当前最大的利尿剂停用试验是ReBIC-1试验。前6个月呋塞米剂量（主要是每天40 mg）的变化，并正在接受ARS抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂的治疗。患者被随机（双盲）接受呋塞米持续或停药90天。在随访期间，两组均未出现体重增加或呼吸困难恶化；很少有患者需要重新服用利尿剂，只有5%的患者出现HF事件。然而，每天服用80 mg呋塞米的患者（<20%的研究患者）通常需重新服用利尿剂。其他研究报告称，在目前推荐的神经激素阻断和血利钠肽水平适度升高的情况下，轻度症状性HF患者减少呋塞米剂量具有良好的耐受性[73-75]。这些研究提出神经激素拮抗剂稳定患者可能会减少一些血容量正常患者对利尿剂需求的可能性。沙库巴曲缬沙坦（sacubitril）的作用/在大规模试验中观察到缬沙坦和SGLT2抑制剂在利尿剂给药（和完全停药）过程中会引起意识减退[76-77]。然而，这种利尿副作用在小部分患者中并不存在，对于有短期至中期HF风险的患者，还没有进行长期试验或停药。
长期使用HF药物后停药的临床效果存在不确定性。长期治疗的退出可遵循4种不同模式中的1种：①治疗效果丧失，停药后没有观察到变化（如哌唑嗪）；②停药后出现反弹临床恶化，治疗效果减弱或丧失（如硝普钠）；③持续存在对治疗效果的有害影响，随后在心脏病发作后出现临床恶化（如米力农和氟亮片）；④治疗效果的持续性，随后在继续治疗后出现临床恶化（例如，地高辛和利尿剂）。然而，所有可用的证据都表明，大多数已被评估为治疗HF的药物在停药后几周内出现了有意义的临床恶化。这些发现表明，我们目前对基础药物实施的重视需要包括同样重要的重点，以避免治疗中的短期空白。中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
1. Packer M, Medina N, Yushak M. Role of the renin-angiotensin system in the development of hemodynamic and clinical tolerance to long-term prazosin therapy in patients with severe chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1986;7:671–680.2. Packer M, Meller J, Medina N, Yushak M, Gorlin R. Hemodynamic characterization of tolerance to long-term hydralazine therapy in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2010;306:57–62.3. Packer M, Medina N, Yushak M, Lee WH. Hemodynamic factors limiting the response to transdermal nitroglycerin in severe chronic congestive heart failure. Am J Cardiol. 1986;57: 260–267.4. Packer M, Meller J, Medina N, Gorlin R, Herman MV. Rebound hemodynamic events after the abrupt withdrawal of nitroprusside in patients with severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1979;301:1193–1197.5. Packer M, Pitt B, Rouleau JL, Swedberg K, DeMets DL, Fisher L. Long-term effects of flflosequinan on the morbidity and mortality of patients with severe chronic heart failure: primary results of the PROFILE Trial After 24 Years. JACC Heart6. Packer M, Medina N, Yushak M. Hemodynamic and clinical limitations of long-term inotropic therapy with amrinone in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 1984;70:1038–1047.7. Zullo AR, Mogul A, Corsi K, et al. Association between secondary prevention medication use and outcomes in frail older adults after acute myocardial infarction. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019;12:e004942.8. Wita K, Kułach A, Sikora J, et al. Managed care after acute myocardial infarction (MC-AMI) reduces total mortality in 12-month follow-up—results from a Poland’s national health fund program of comprehensive post-MI care—apopulation-wide analysis. J Clin Med. 2020;9:1–10.9. Stewart DD. Tolerance to nitroglycerin. J Am Med Assoc. 1905;XLIV:1678–1679.10. Ebright GE. The effects of nitroglycerin on those engaged in its manufacture. J Am Med Assoc. 1914;LXII:201–202.11. Schwartz AM. The cause, relief and prevention of headaches arising from contact with dynamite. N Engl J Med. 1946;235:541–544.12. McGuinness BW, Harris EL. “Monday head”: an interesting occupational disorder. Br Med J. 1961;2:745–747.13. Needleman P. Tolerance to the vascular effects of glyceryl trinitrate. J Pharmacol Exp Ther. 1970;171.14. Thadani U, Manyari D, Parker JO, Fung JL. Tolerance to the circulatory effects of oral isosorbide dinitrate. Rate of development and crosstolerance to glyceryl trinitrate. Circulation. 1980;61:526–535.15. Packer M. The clinical signifificance of nitrate tolerance in patients with chronic heart failure. Eur Heart J. 1989;10(Suppl A):20–25.16. Wieshammer S, Hetzel M, Hetzel J, Henze E, Hombach V. Effects of chronic nitrate therapy on left-ventricular volume in patients with heart failure secondary to coronary disease already treated with captopril: a withdrawal study. Cardiology. 2001;95:61–65.17. Packer M, Lee WH, Kessler PD, Gottlieb SS, Medina N, Yushak M. Prevention and reversal of nitrate tolerance in patients with congestive heart failure. N Engl J Med. 1987;317:799–804.18. May DC, Popma JJ, Black WH, et al. In vivo induction and reversal of nitroglycerin tolerance in human coronary arteries. N Engl J Med. 1987;317: 805–809.19. Münzel T, Kurz S, Rajagopalan S, et al. Hydralazine prevents nitroglycerin tolerance by inhibiting activation of a membrane-bound NADH oxidase. A new action for an old drug. J Clin Invest. 1996;98:1465–1470.20. Daiber A, Oelze M, Coldewey M, et al. Hydralazine is a powerful inhibitor of peroxynitrite formation as a possible explanation for its benefificial effects on prognosis in patients with congestive heart failure. Biochem Biophys ResCommun. 2005;338:1865–1874.21. Robinson B, Collier J, Dobbs R. Acquired tolerance to dilator action of hydrallazine duringoral administration. Br J Clin Pharmacol. 1980;9: 407–412.22. Packer M, Meller J, Gorlin R, Herman MV. Hemodynamic and clinical tachyphylaxis to prazosin-mediated afterload reduction in severe chronic congestive heart failure. Circulation. 1979;59:531–539.23.. Harper RW, Claxton H, Middlebrook K, Anderson S, Pitt A. The acute and chronic haemodynamic effects of prazosin in severe congestive cardiac failure. Med J Aust. 1980;2:36–38.24. Markham RV, Corbett JR, Gilmore A, Pettinger WA, Firth BG. Effificacy of prazosin in the management of chronic congestive heart failure: a 6-month randomized, double-blind, placebo controlled study. Am J Cardiol. 1983;51:1346–25. Higginbotham MB, Morris KG, Bramlet DA, Coleman RE, Cobb FR. Long-term ambulatory therapy with prazosin versus placebo for chronic heart failure: relation between clinical response and left ventricular function at rest and during exercise. Am J Cardiol. 1983;52:782–788.26. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 2009;41: 269–271.27. Hanley SP, Cowley A, Hampton JR. Danger of withdrawal of vasodilator therapy in patients with chronic heart-failure. Lancet. 1980;1:735–736.28 Colucci WS, Wynne J, Holman BL, Braunwald E. Long-term therapy of heart failure with prazosin: a randomized double blind trial. Am J Cardiol. 1980;45:337–344.29. Vincent J, Dachman W, Blaschke TF, Hoffman BB. Pharmacological tolerance to alpha 1-adrenergic receptor antagonism mediated by terazosin in humans. J Clin Invest. 1992;90:1763.30. Unverferth DV, Blanford M, Kates RE, Leier CV. Tolerance to dobutamine after a 72 hour continuous infusion. Am J Med. 1980;69:262–266.31. Colucci WS, Alexander RW, Williams GH, et al. Decreased lymphocyte beta-adrenergic-receptor density in patients with heart failure and tolerance to the beta-adrenergic agonist pirbuterol. N Engl J Med. 1981;305:185–190.32. Perreault CL, Hague NL, Loh E, Hunneyball IM, Sim MF, Morgan JP. Differential inotropic effects of flflosequinan in ventricular muscle from normal ferrets versus patients with end-stage heart failure. Br J Pharmacol. 1992;106:511–516.33. Packer M, Narahara KA, Elkayam U, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the effificacy of flflosequinan in patients with chronic heart failure. Principal Investigators of the REFLECT Study. J Am Coll Cardiol. 1993;22:65–72.34. Massie BM, Berk MR, Brozena SC, et al. Can further benefifit be achieved by adding flflosequinan to patients with congestive heart failure who remain symptomatic on diuretic, digoxin, and an angiotensin converting enzyme inhibitor? Results of the flflosequinan-ACE inhibitor trial (FACET). Circulation. 1993;88:492–501.35. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2010;325: 1468–1475.36. DiBianco R, Shabetai R, Kostuk W, Moran J, Schlant RC, Wright R. A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure. N Engl J Med. 1989;320:677–683.37. Maskin CS, Forman R, Klein NA, Sonnenblick EH, Le Jemtel TH. Long-term amrinone therapy in patients with severe heart failure: drug-dependent hemodynamic benefifits despite progression of disease. Am J Med. 1982;72:113–118.38. Monrad E, Baim D, Smith H, et al. Assessment of long-term therapy with milrinone and the effects of milrinone withdrawal. Circulation. 1986;73:III205–III212.39. Ribeiro JP, White HD, Arnold JMO, Hartley LH, Colucci WS. Exercise responses before and after long-term treatment with oral milrinone in patients with severe heart failure. Am J Med. 1986;81:759–764.40. DiBianco R, Shabetai R, Silverman BD, Leier CV, Benotti JR. Oral amrinone for the treatment of chronic congestive heart failure: Results of a multicenter randomized double-blind and placebo-controlled withdrawal study. J Am Coll Cardiol. 1984;4:855–866.41. Evans JR, Pacht K, Huss P, Unverferth DV, Bashore TM, Leier CV. Chronic oral amrinone therapy in congestive heart failure: a double-blind placebo-controlled withdrawal study. Int J Clin Pharmacol Res. 1984;4:9–18.42. Rettig G, Sen S, Fröhlig G, Schieffer H, Bette L. Withdrawal of long-term amrinone therapy in patients with congestive heart failure: a placebo controlled trial. Eur Heart J. 1986;7:628–631.43. Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, Yellen LG, Harrison MC, Jolly MK, PROVED Investigative Group. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results ofthe PROVED trial. J Am Coll Cardiol. 1993;22:955–962.44. Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-convertingenzyme inhibitors. N Engl J Med. 1993;14:1–7.45. Packer M, Meller J, Medina N, Yushak M, Gorlin R. Determinants of drug response in severe chronic heart failure. 1. Activation of vasoconstrictor forces during vasodilator therapy. Circulation. 1981;64:506–514.46. Packer M, Le Jemtel TH. Physiologic and pharmacologic determinants of vasodilator response: a conceptual framework for rational drug therapy for chronic heart failure. Prog Cardiovasc Dis. 1982;24:275–292.47. Packer M, Wilcox CS, Testani JM. Critical analysis of the effects of SGLT2 inhibitors on renal tubular sodium, water and chloride homeostasis and their role in inflfluencing heart failure outcomes. Circulation. 2023;148:354–372.48. Layton AT, Vallon V, Edwards A. Predicted consequences of diabetes and SGLT inhibition on transport and oxygen consumption along a rat nephron. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310: F1269–F1283.49. Zannad F, Ferreira JP, Butler J, et al. Effect of empagliflflozin on circulating proteomics in heart failure: mechanistic insights into the EMPEROR programme. Eur Heart J. 2022;43:4991–5002.50. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med. 1997;336:525–533.51. Ahmed A, Gambassi G, Weaver MT, Young JB, Wehrmacher WH, Rich MW. Effects of discontinuation of digoxin versus continuation at low serum digoxin concentrations in chronic heart failure. Am J Cardiol. 2007;100:280–284.52. Cohn J, Hawkins M, Levine H, et al. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. JAMA. 1988;259:539–544.53. German The. Double-blind placebo-controlled comparison of digoxin and xamoterol in chronic heart failure. Lancet. 1988;331:489–493.54. Guyatt GH, Sullivan MJJ, Fallen EL, et al. A controlled trial of digoxin in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1988;61:371–375.55. Lee DC-S, Johnson RA, Bingham JB, et al. Heart failure in outpatients: a randomized trial of digoxin versus placebo. N Engl J Med. 1982;306: 699–705.56. Taggart AJ, Johnston GD, McDevitt DG. Digoxin withdrawal after cardiac failure in patients with sinus rhythm. J Cardiovasc Pharmacol. 1983;5:229–234.57. Hopper I, Samuel R, Hayward C, Tonkin A, Krum H. Can medications be safely withdrawn in patients with stable chronic heart failure? Systematic review and meta-analysis. J Card Fail. 2014;20:522–532.58 Jaeschke R, Guyatt GH, Oxman AD. To what extent do congestive heart failure patients in sinus rhythm benefifit from digoxin therapy? A systematic overview and meta-analysis. Am J Med. 1990;88: 279–286.59. Krum H, Bigger T, Goldsmith RL, Packer M. Effect of long-term digoxin therapy on autonomic function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1995;25:289–294.60. Newton GE, Tong JH, Schofifield AM, Baines AD, Floras JS, Parker JD. Digoxin reduces cardiac sympathetic activity in severe congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1996;28:155–161.61. Ribner HS, Plucinski DA, Hsieh AM, et al. Acute effects of digoxin on total systemic vascular resistance in congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy: a hemodynamichormonal study. Am J Cardiol. 1985;56:896–904.62. Slatton ML, Irani WN, Hall SA, et al. Does digoxin provide additional hemodynamic and autonomic benefifit at higher doses in patients with mild to moderate heart failure and normal sinus rhythm? J Am Coll Cardiol. 1997;29:1206–1213.63. Hopper I, Skiba M, Von Lueder TG, et al. Digoxin withdrawal worsens clinical status in stable patients with heart failure receiving optimal contemporaneous therapy–a randomized controlled trial. J Card Fail. 2015;21:779–781.64. Shammas NW, Harris ML, Mckinney D, Hauber WJ, Shammas NWACC. Digoxin withdrawal in patients with dilated cardiomyopathy following normalization of ejection fraction with beta blockers. Clin Cardiol. 2001;24:786–787.65. Khand AU, Rankin AC, Martin W, Taylor J, Gemmell I, Cleland JGF. Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fifibrillation in patients with heart failure? J Am Coll Cardiol. 2003;42:1944–1951.66. Braunschweig F, Linde C, Eriksson MJ, Hofman-Bang C, Rydén L. Continuous haemodynamic monitoring during withdrawal of diuretics in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2002;23:59–69.67. Richardson A, Scriven AJ, Poole-Wilson PA, Bayliss J, Parameshwar J, Sutton GC. Double-blind comparison of captopril alone against frusemide plus amiloride in mild heart failure. Lancet. 1987;2: 709–711.68. Carter Grinstead W, Francis MJ, Marks GF, Tawa CB, Zoghbi WA, Young JB. Discontinuation of chronic diuretic therapy in stable congestive heart failure secondary to coronary artery disease or to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol.69. Magnani B. Converting enzyme inhibition and heart failure. Am J Med. 1988;84:87–91.70. Walma EP, Hoes AW, Van Dooren C, Prins A, Van der Does E. Withdrawal of long-term diuretic medication in elderly patients: a double blind randomised trial. BMJ. 1997;315:464–468.71. Galve E, Mallol A, Catalan R, et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2005;7:892–898.72. de Silva R, Nikitin NP, Witte KKA, et al. Effects of applying a standardised management algorithm for moderate to severe renal dysfunction in patients with chronic stable heart failure. Eur J Heart Fail. 2007;9:415–423.73.. Kapelios CJ, Kaldara E, Ntalianis A, et al. Lowering furosemide dose in stable chronic heart failure patients with reduced ejection fraction is not accompanied by decompensation: a randomized study. Int J Cardiol. 2014;177:690–692.74 Alexopoulos GP, Anastasiou-Nana MI, Rapti AC, et al. Lowering of furosemide dosage after clinical stabilization in patients with congestive heart failure. Acta Cardiol. 2003;58: 513–517.75. McKie PM, Schirger JA, Benike SL, Harstad LK, Chen HH. The effects of dose reduction of furosemide on glomerular fifiltration rate in stable systolic heart failure. JACC Heart Fail. 2014;2:675–677.76. Jackson AM, Dewan P, Anand IS, et al. Dapagliflflozin and Diuretic Use in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction in DAPA-HF. Circulation. 2020;142:1040–1054.77. Vardeny O, Claggett B, Kachadourian J, et al. Reduced loop diuretic use in patients taking sacubitril/valsartan compared with enalapril: the PARADIGM-HF trial. Eur J Heart Fail. 2019;21:337– 341.![]()
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