2024妇产科年鉴丨王颖梅教授：子宫内膜癌免疫治疗的回顾与展望

健康 2025-01-20 17:33 北京

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子宫内膜癌（EndometrialCancer，EC）是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率在全球范围内不断上升，严重危害女性健康。尽管经手术治疗后的早期EC患者5年生存率大于80~90%，但若肿瘤出现局部扩散或远处转移，则其5年生存率分别降至68%和17%，预后差，治疗方案有限，亟需探索新的诊疗方案。

值此岁末之际，妇产科在线有幸邀请到天津医科大学总医院王颖梅教授围绕上述问题进行深入解析，分享个人心得体会。

高通量测序技术的发展推动了对EC分子生物学特征、肿瘤相关基因突变等肿瘤异质性的研究，EC的诊疗方案向基于肿瘤分子遗传特征的个体化精准治疗不断细化。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）在治疗晚期/复发性EC中取得显著的进展，逐渐成为晚期/复发性EC患者治疗的重要方案，同时向一线治疗不断前移。ICIs可单药或联合其他药物使用，主要用于晚期/复发性EC的二线及以上治疗，具有良好的安全性及耐受性。ICIs单药应用需要以生物标志物来指导，包括微卫星不稳定性高（Microsatellite Instability-High，MSI-H）/错配修复缺陷（Deficient Mismatch Repair，dMMR）和高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden-High，TMB-H），其在EC中分别约占30%和19.7%。

KEYNOTE-158研究结果显示，帕博利珠单抗（Pembrolizumab/Keytruda）在既往全身治疗后发生疾病进展且不适合根治性手术或放疗的MSI-H/dMMR 晚期EC中具有良好、持久的抗肿瘤活性，基于此研究，2022年美国食品药品管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗单药用于MSI-H/dMMR型晚期EC的治疗。2023年公布的I期GARNET试验数据表明多塔利单抗（dostarlimab/Jemperli）在前线治疗失败的晚期/复发性MSI-H/dMMR型EC患者表现良好，客观缓解率(ORR)达45.5%，据此FDA批准多塔利单抗单药用于含铂化疗方案失败的晚期/复发性MSI-H/dMMR型EC的治疗。同年ASCO会议公布了RUBY试验第1部分的中期分析结果，显示多塔利单抗联合标准化疗（卡铂+紫杉醇，CP）的疗效优于安慰剂联合CP方案，MSI-H/dMMR型EC患者疾病进展或死亡风险降低71%；据此2023年7月FDA批准多塔利单抗与化疗联合用于dMMR/MSI-H型原发性晚期/复发性EC患者，多塔利单抗成为率先获批与化疗联合用于EC一线治疗的ICIs。2023年V2版NCCN指南也将免疫联合化疗推荐为晚期EC的一线治疗。

多项ICIs临床实验，如NRG-GY018、RUBY、DUO-E、FRUSICA-1、KEYNOTE-B21等的研究结果在2024年SGO、ASCO、ESMO等会议上发布，均表明ICIs在晚期/复发性EC治疗中可改善患者的生存预后，具有里程碑意义。

喜讯不断：多项ICIs临床试验达预设重点，推进免疫联合方案向前线移动

1.NRG-GY018试验

KEYNOTE-868/NRG-GY018研究是一项针对晚期/复发性EC的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，入组患者被随机分配接受帕博利珠单抗联合CP随后接受帕博利珠单抗维持治疗或安慰剂联合CP随后安慰剂维持治疗。在2024 SGO会议上公布了NRG-GY018的最新数据，在dMMR和pMMR人群中，帕博利珠单抗联合CP以及帕博利珠单抗维持治疗均对总生存期（OS）有益。在dMMR人群中，帕博利珠单抗联合CP组疾病进展或死亡风险降低了45%（HR=0.55；95% CI；0.25~1.19；P=0.0617），在pMMR人群中，OS数值提高并呈现获益的趋势（HR=0.79；95% CI:0.53~1.17；P=0.1157）。加用帕博利珠单抗同时改善dMMR和pMMR人群的无进展生存期（PFS）（dMMR:HR=0.59；pMMR: HR=0.44）。

基于该试验研究数据，2024年6月FDA批准帕博利珠单抗联合CP，随后帕博利珠单抗维持用于治疗原发性晚期/复发性EC。这一里程碑式的批准标志着EC免疫治疗进入了一个全新的时代，为患者带来治疗新选择。

2.ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY试验

RUBY试验旨在评估多塔利单抗联合CP与安慰剂联合CP治疗复发性或原发性晚期EC的疗效。2024 SGO会议上公布RUBY试验的最新结果，无论MMR状态如何，与单纯化疗相比，多塔利单抗联合CP方案使患者死亡风险降低了31%（HR=0.69；95% CI：0.54-0.89；P=0.002）。其中dMMR/MSI-H队列表现出更显著的OS获益，死亡风险降低了68%（HR=0.32；95% CI：0.17~0.53；P=0.0002）；pMMR/MSS队列死亡风险降低了21%（HR=0.79；95% CI：0.80~1.04；P=0.0493），中位总生存期（mOS）延长7个月。

3.DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10试验

DUO-E是一项三臂、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估一线化疗CP方案联合度伐利尤单抗（Durvalumab/IMFINZI），随后在维持治疗期间使用度伐利尤单抗联合或不联合PARPi治疗新诊断的晚期/复发性EC的疗效。2024 ASCO年会上公布的DUO-E研究最新数据表明：无论BRCAm状态如何，度伐利尤单抗联合PARPi奥拉帕利可为晚期或复发性EC患者带来显著的生存获益。PARPi奥拉帕利的加入进一步增强了ICIs在EC中的作用，为患者带来PFS的显著改善（HR：0.78，95% C：0.61~0.99），且总体耐受性良好，安全性可控。

再添佳绩：全国产药物“幸福”组合为晚期pMMR型EC的诊疗方案踵事增华

dMMR型EC患者一般具有MSI-H和体细胞的频繁突变，是一个已经确定具有TMB-H生物标志物的人群，多项临床试验均显示免疫治疗在MSI-H/dMMR 型EC中表现出良好抗肿瘤疗效。然而dMMR型仅占EC的20%~30%，非MSI-H/pMMR型EC占比高达62.0%。免疫单药或靶向单药对于pMMR型EC患者的疗效均不佳，因此诸多临床试验围绕免疫治疗联合其他药物如抗血管生成药物等治疗模式展开了探索。FRUSICA-1研究是针对中国经治pMMR型EC的关键性II期注册研究，旨在评估信迪利单抗联合呋喹替尼（“幸福”组合）在既往系统治疗失败且不适合进行根治性手术或根治性放疗的晚期pMMR型EC中的疗效。2024 ASCO年会上公布的FRUSICA-1研究结果显示：“幸福”组合在晚期pMMR型EC中疗效良好，ORR达到35.6%，mPFS达9.5个月，mOS达21.3个月，临床获益明显。2024年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准信迪利单抗联合呋喹替尼用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的pMMR型EC患者，为患者提供全新的治疗选择。

任重道远：免疫联合抗血管生成作为晚期EC一线去化疗新方案的持续探索

ENGOT-En9/LEAP-001研究探索了仑伐替尼联合帕博利珠单抗的“可乐”组合对比标准CP化疗方案在晚期EC患者一线治疗中的疗效与安全性。2024 SGO大会公布的数据显示，与CP组相比，“可乐”组合显著延长了dMMR型患者的PFS（HR=0.61，95% CI：0.40-0.92）和OS（HR=0.57，95% CI：0.36-0.91）。而在pMMR人群中，“可乐”组合和CP组的mPFS分别为9.6个月、10.2个月（HR=0.99，95% CI：0.79-1.25）；mOS分别为30.9个月、29.4个月（HR=1.02，95% CI：0.83-1.26），均未达到一线治疗中OS或PFS的预设统计标准，尚不能证实与化疗方案先比较的非劣性疗效。

因此晚期EC患者一线治疗“去化疗”方案还有很长的路要走。但“可乐”组合在dMMR型EC和既往接受过（新）辅助化疗的患者中也显示出潜在疗效，表明该疗法可能使特定的EC患者人群获益，未来如何扩大受益人群或在特定人群中实现“去化疗”仍需进一步探索。

静候佳音：免疫治疗在高危型dMMR EC辅助治疗中的全新尝试

在确定免疫疗法在EC患者复发阶段治疗中具有明显获益后，ENGOT-EN11/GOG-3053/KEYNOTE-B21试验尝试探索帕博利珠单抗联合化疗±放疗对比安慰剂联合化疗±放疗作为辅助治疗手段在新诊断高危EC（依据FIGO 2009 分期：I期或II期非子宫内膜样癌伴肌层浸润；已知P53异常或TP53突变I期或II期EC伴肌层浸润，无论组织学类型；III期或IV期EC，无论组织学类型）且根治性术后无残留病灶患者中的疗效。2024年ESMO大会发布的最新数据显示，在术后辅助治疗中增加帕博利珠单抗并未改善ITT人群的无病生存期（DFS）（HR=1.02，95% CI：0.79-1.32）。但在预先设定的亚组分析中，dMMR人群DFS出现显著改善（HR=0.31，95% CI：0.14-0.69）。据此2025年V1版NCCN指南更新了辅助治疗的建议，推荐III-IV期dMMR型患者使用帕博利珠单抗联合CP方案。

未来研究应继续探索针对EC特定分子特征的个体化治疗方案。

总结

免疫治疗在晚期/复发性EC治疗中的应用前景广阔，ICIs单药或联合治疗的临床探索正在从二线治疗向一线治疗迈进。随着分子生物学技术的不断发展，未来EC基于分子遗传特征的个体化精准治疗会进一步提升，更加依赖于分子分型和生物标志物以实现精准分层治疗和预后评估。更多ICIs在晚期/复发性EC的研究和试验正在进行中，免疫治疗有望在未来为晚期/复发性EC患者提供更有效、更安全的治疗选择。

专家简介

王颖梅教授

天津医科大学、美国MD Anderson肿瘤中心联合培养医学博士；天津医科大学总医院妇产科主任，主任医师、教授

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天津医科大学总医院妇产科教研室主任

天津医科大学博士研究生导师博士后合作导师

中华医学会妇科肿瘤学分会委员

中国医师协会妇产科医师分会委员

中国优生科学协会女性生殖道疾病分会副主任委员

中国优生科学协会肿瘤生殖学分会常委

天津市医师协会妇产科医师分会会长

天津医学会妇产科学分会常委

天津医学会妇科肿瘤学分会常委

天津市抗癌协会第六届理事会理事妇科肿瘤专业委员会候任主委

天津市医学会医疗损害鉴定专家

《中国妇产科临床杂志》编委等

专业特长：擅长妇科肿瘤（子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌等）的诊治，尤其是子宫内膜癌及癌前病变的诊治；妇科肿瘤保留生育功能治疗；遗传性妇科肿瘤的筛查；妇科微创腹腔镜技术。

发表论文100余篇，其中SCI论文57篇，单篇最高影响因子29.5，总引用1110次；执笔/参与撰写指南共识20部；授权国家发明专利3项；主持国家级课题4项、省部级课题3项；获天津市科技进步一等奖等省部级科技奖励6项。2024年获“国家优秀青年医师”；2019年获天津市“131”第一层次创新型人才；2018年获天津市卫生计生行业高层次人才“青年医学新锐”；2017年获天津市高校“中青年骨干创新人才”。

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