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南京中医药大学附属南京中医院
张正光、周芙琼、黄岩团队
于2025年1月10日
在Biochim Biophys Acta Rev Cancer（IF=9.7）
发表一项中药学研究结果
《From natural herbal wisdom to nano innovation: Revolutionizing tumor treatment through metabolic reprogramming》
从天然草药智慧到纳米创新：通过代谢重编程彻底改变肿瘤治疗
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304419X25000058
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引用格式：
Zhang Z, Wu H, Li M, Zhou F, Huang Y. From natural herbal wisdom to nano innovation: Revolutionizing tumor treatment through metabolic reprogramming. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2025 Jan 10:189263. doi: 10.1016/j.bbcan.2025.189263. Epub ahead of print. PMID: 39800231.
【研究结果及亮点】
天然草药及其活性成分制成的多功能纳米药物在肿瘤代谢重编程的治疗中具有独特的优势和应用前景。
文章详细讨论了肿瘤代谢重编程的多维特征、相关调控信号通路和靶点，并强调了天然草药成分及其纳米制剂在代谢调节、靶向递送和精准治疗方面的最新进展。
研究介绍
这篇文章的核心内容是探讨如何通过代谢重编程来革新肿瘤治疗，特别是利用天然草药智慧和纳米创新技术。
本文提供了一个全面的视角，展示了如何利用天然草药和纳米技术的结合来针对肿瘤代谢重编程进行治疗，强调了这一领域未来研究的方向和潜在的临床应用。
文章内容
文章的第二部分聚焦于：
“肿瘤代谢重编程的主要特征、相关调控信号通路和靶点”：肿瘤代谢重编程的多维特征和复杂的调控网络，强调了葡萄糖代谢、脂肪代谢、氨基酸代谢和线粒体代谢重编程在肿瘤发生和发展中的关键作用。这些代谢途径的调控信号通路和靶点为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的靶点和机制。
（为帮助读者更好地理解，以下部分内容采用比喻手法进行解释）
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肿瘤代谢重编程的主要特征、相关调控信号通路和靶点
图 1.肿瘤代谢重编程特征与癌症恶性生物行为之间的相关性
图 2.与肿瘤代谢重编程相关的通路和靶标
1. 肿瘤细胞的“能量偏好”：Warburg效应
现象：肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也倾向于通过糖酵解（一种低效但快速的能量产生方式）来获取能量，而不是更高效的氧化磷酸化。这就像一个人即使有更高效的交通工具（如汽车），却还是选择骑自行车，因为骑自行车可以更快地启动和加速。
原因：这种偏好为肿瘤细胞提供了快速增殖所需的能量和生物合成前体，支持其快速生长。
关键信号通路：
PI3K/Akt信号通路：促进葡萄糖转化为ATP，为细胞生长和增殖提供能量。
HIF-1α信号通路：在缺氧条件下被激活，上调葡萄糖转运蛋白和关键糖酵解酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶M2和乳酸脱氢酶A）的表达，增加葡萄糖转化为乳酸的效率。
2. 脂肪和氨基酸的“重新调配”
现象：肿瘤细胞会调整脂肪和氨基酸的代谢，以满足快速生长的需求。这就像一个正在快速建造的工地，需要更多的砖头（脂肪酸）和水泥（氨基酸）。
原因：这些代谢调整不仅为肿瘤细胞提供能量，还为细胞膜构建、信号传递和能量存储提供必要的物质。
关键信号通路：
PI3K/Akt/mTOR信号通路：通过激活下游mTOR，促进脂肪合成相关酶（如甾醇调节元件结合蛋白SREBPs、ATP柠檬酸裂解酶ACLY、乙酰辅酶A羧化酶ACC、脂肪酸合成酶FASN和HMG-CoA还原酶HMGCR）的表达。
p53：肿瘤抑制蛋白，抑制脂肪合成相关酶的表达。
PTEN：具有磷酸酶活性的肿瘤抑制蛋白，通过下调下游信号分子（如PI3K/Akt）间接调节脂肪合成。
3. 线粒体的“功能转变”
现象：线粒体是细胞的能量工厂，肿瘤细胞会改变线粒体的功能，以适应快速生长的需要。这有点像一个工厂根据订单需求调整生产线，从主要生产ATP（能量）转变为同时生产核苷酸和脂肪酸（生物合成前体）。
原因：这些功能转变不仅增强ATP生产效率，还增加核苷酸和脂肪酸的生物合成，支持肿瘤细胞的快速增殖。另一个显著特征是活性氧（ROS）的生成，ROS在生理水平下参与多种信号通路和生化反应的调节，但过量产生会导致细胞应激和疾病发生。
关键信号通路：
ROS：通过影响关键代谢酶和信号通路，进一步促进代谢重编程和肿瘤细胞的恶性进展。
HIF-1α：通过介导糖酵解重编程，促进肿瘤细胞的恶性转化和转移。
4. 调控这些变化的“指挥系统”
现象：这些代谢变化是由一系列复杂的信号通路和分子来调控的，比如PI3K/Akt、HIF-1α、c-Myc等。这些信号通路就像交通指挥系统，控制着肿瘤细胞的代谢过程。
原因：这些信号通路和分子通过调节代谢酶的表达和活性，控制肿瘤细胞的能量产生和物质合成，从而支持其快速生长和扩散。
关键信号通路：
PI3K/Akt信号通路：促进葡萄糖转化为ATP，为细胞生长和增殖提供能量。
HIF-1α信号通路：在缺氧条件下被激活，上调葡萄糖转运蛋白和关键糖酵解酶的表达，增加葡萄糖转化为乳酸的效率。
c-Myc：转录因子，通过上调ASCT2和GLS的表达，增强谷氨酰胺的摄取和水解代谢。
5. 潜在的治疗靶点
现象：了解这些代谢变化和调控机制，可以帮助我们找到治疗肿瘤的新方法。例如，通过干扰这些信号通路或靶点，可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
原因：通过靶向这些关键信号通路和代谢酶，可以打断肿瘤细胞的能量供应和物质合成，从而抑制其生长和扩散。
关键靶点：
PKM2：丙酮酸激酶M2，直接抑制其活性可以抑制肿瘤细胞的增殖。
GLUTs：葡萄糖转运蛋白，抑制其活性可以减少葡萄糖进入细胞。
FASN：脂肪酸合成酶，直接抑制其活性可以减少脂肪酸合成。
HMGCR：HMG-CoA还原酶，抑制其活性可以减少胆固醇合成。
ASCT2：谷氨酰胺转运蛋白，抑制其活性可以减少谷氨酰胺的摄取。
GLS：谷氨酰胺酶，抑制其活性可以减少谷氨酰胺的分解利用。
图 3.多功能纳米制剂领域靶向肿瘤代谢重编程的天然草药及其成分的特点和优势
文章的第三部分着重于：
“针对葡萄糖代谢重编程的代表性天然草药成分”：天然草药成分通过多种机制干预肿瘤细胞的葡萄糖代谢重编程，从不同角度切断肿瘤细胞的能量供应，从而抑制其生长和扩散。这些成分不仅展示了天然草药在肿瘤治疗中的潜力，也为开发新的抗癌药物提供了重要的理论基础和实践指导。
（为帮助读者更好地理解，以下内容采用部分比喻手法进行解释）
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3.1 针对葡萄糖代谢重编程的代表性天然草药成分
（简要总结）
1. 小檗碱（Berberine）
来源：黄连（Coptis chinensis）
作用机制：
抑制mTOR信号通路：就像关闭了一个过度活跃的能源站，减少HIF-1α蛋白的合成，从而减缓结肠癌细胞的葡萄糖代谢。
直接结合PKM2：就像锁住了肿瘤细胞的“能量转换器”，抑制其活性，阻止能量的过度产生，从而抑制结直肠癌的进展。
2. 姜黄素（Curcumin）
来源：姜黄（Curcuma longa）
作用机制：
直接抑制PKM2活性：就像关闭了肿瘤细胞的“能量加速器”，减少乳酸的产生和葡萄糖的消耗。
下调HIF-1α和Akt/mTOR信号通路：就像切断了肿瘤细胞的“能量供应线”，抑制糖酵解相关基因的表达。
抑制GLUT1活性：就像堵住了葡萄糖进入细胞的“大门”，进一步阻止葡萄糖的摄取。
3. 苦参碱（Matrine）
来源：苦参（Sophora flavescens）
作用机制：
负向调节HIF-1α表达：就像关闭了肿瘤细胞的“能量开关”，逆转结肠癌细胞的Warburg效应，抑制过度的葡萄糖摄取和乳酸产生。
4. 丹参酮IIA（Tanshinone IIA）
来源：丹参（Salvia miltiorrhiza）
作用机制：
减少Akt-c-Myc信号介导的糖酵解：就像切断了肿瘤细胞的“能量输送带”，显著抑制口腔鳞状细胞癌的进展。
5. 藤黄酸
来源：藤黄（Garcinia hanburyi）
作用机制：
抑制PPP中的关键酶6PGD：就像关闭了肿瘤细胞的“能量副线”，减少NADPH和核糖-5-磷酸的产生，从而抑制肺癌细胞的生长。
6. 人参皂苷Rh2（Ginsenoside Rh2）
来源：人参（Panax ginseng）
作用机制：
调节HIF1-α/PDK4轴：调整了肿瘤细胞的“能量平衡器”，将肿瘤代谢从有氧糖酵解转向氧化磷酸化，从而抑制非小细胞肺癌（NSCLC）的恶性进展。
7. 芦荟与紫杉醇的联合使用
作用机制：
减少糖酵解活性：双管齐下，减少了非小细胞肺癌和乳腺癌细胞的糖酵解活性的同时，还影响了相关基因的表达谱，显示出天然草药与化疗药物联合使用的协同效应。
8. 萘醌类化合物（如白花丹素和紫草素）
作用机制：
影响糖酵解途径：白花丹素（plumbagin）抑制卵巢癌细胞的糖酵解和血管生成，而紫草素（shikonin）通过调节PKM2和HIF-1α的活性，克服难治性肝细胞癌细胞系的凋亡抵抗。
图 4.代表性草药纳米制剂中生物活性成分的分子结构和可能开发的纳米制剂类型
研究结论
图 5.基于天然草药的多功能纳米制剂的未来发展前景
由天然草药及其活性成分制成的多功能纳米药物在肿瘤代谢重编程的治疗中具有独特的优势和广阔的应用前景。
随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信这些纳米药物将在精准肿瘤学中发挥越来越重要的作用，从而改善治疗效果，提高癌症患者的生活质量。
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