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中国医学科学院药物研究院杜冠华、方莲花和北京天坛医院赵志刚团队
于2024年11月18日在
Signal Transduct Target Ther（IF=40.8）
发表中药学研究成果
“Identifying genetic targets in clinical subtypes of Parkinson's disease for optimizing pharmacological treatment strategies”
帕金森病临床亚型的遗传靶点以优化药物治疗策略
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39551798/
【研究亮点与发现】
PD亚型的发生与基因表达、神经元损伤和脂质代谢变化密切相关。
脂质和脂肪酸失衡可能是PD震颤症状的重要因素。
Alox15抑制剂黄芩素在Mix亚型大鼠中显示出显著疗效，强调了个性化靶向治疗的潜力。
重点摘要
介绍：
帕金森病（PD）是最常见的年龄相关神经退行性疾病，临床上根据运动表型将患者分为震颤主导型（TD）、姿势不稳和步态困难主导型（PIGD）及混合型（Mix）。
尽管如此，PD的异质性机制尚不清楚，且缺乏针对各亚型的个性化治疗策略。
目的：
本研究旨在通过构建PD亚型大鼠模型，深入探究了PD异质性的潜在机制。
此外，基于亚型特异性差异表达基因筛选出了25种潜在药物候选物，特别是花生四烯酸-15-脂氧合酶（Alox15）抑制剂黄芩素在混合型PD大鼠中显示出显著疗效，为个性化治疗PD提供了可能。
研究结果:
1、作者通过单侧立体定位注射6-OHDA，建立了PD亚型大鼠模型（震颤主导型TD、姿势不稳步态困难主导型PIGD、混合型Mix）。通过行为数据（旋转棒试验、开阔视野试验、神经功能测试及震颤监测）进行聚类分析，成功区分了这三种亚型。研究包含10只对照大鼠和132只6-OHDA损伤大鼠（图1）。
2、作者比较了不同PD亚型大鼠与临床患者的血清标志物、代谢物和神经活性变化，以评估大鼠模型与临床亚型的一致性。
结果显示，大鼠血清中的神经丝轻链（NfL）、尿酸（UA）水平及脑自主活动变化与临床患者相符。代谢组学分析发现，PD大鼠和临床患者血清中超过70%的代谢物变化一致，支持大鼠模型的有效性。RNA-seq分析表明，所有PD亚型都涉及神经活性配体-受体相互作用，Mix和TD亚型与HIF-1通路相关。Mix亚型与铁死亡、坏死性凋亡、PI3K-AKT和apelin通路相关，TD亚型与突触囊泡周期及多巴胺能突触相关。总体来看，PD亚型的发生与基因表达、神经元损伤和脂质代谢变化密切相关（图2）。
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图2.大鼠和不同 PD 亚型患者的代谢组学分析和转录组学分析。
a、b 大鼠和临床患者血清中检测到的代谢物火山图。
c 大鼠和临床患者血清中具有一致或不一致变化的代谢物的数量。
d 火山图中基因表达的差异以及与 PD 相关的 DEGs 的交集。
e 关于神经系统疾病的 KEGG 通路。n = 3-6。
3、GO富集分析显示，不同PD亚型的大鼠在神经元发育和分化方面均受干扰，结果与先前研究一致。TD亚型主要与周围神经系统（PNS）损伤相关，PIGD亚型的症状则可能由中枢神经系统（CNS）损伤引起。Mix亚型大鼠则在中枢和外周神经元中均表现出病理变化，伴有震颤和运动障碍。RT-PCR验证表明，基因转录差异有助于解释PD症状的异质性（图3）。
4、GO富集分析显示，PD亚型在神经递质代谢和脂肪酸代谢上存在差异。TD亚型大鼠的5-HT水平低于PIGD亚型，Mix亚型的GABA浓度下调。尽管各亚型的多巴胺浓度无显著差异，但在DA代谢功能上有所不同：Mix亚型的DA代谢失调，TD亚型与DA转运相关，PIGD亚型的DA减少与代谢和分泌异常相关。此外，Mix和TD亚型在脂质代谢上也表现出失调，特别是在不饱和脂肪酸和鞘脂合成方面。总体而言，脂质和脂肪酸失衡可能是PD震颤症状的重要因素（图4）。
5、为寻找PD治疗候选药物，作者通过网络分析筛选了不同亚型的差异基因并评估其功能连接。研究发现，30个基因（如EGFR、Casp8、Alox15和Grm2）在Mix亚型中显著改变，成为潜在治疗靶点；TD和PIGD亚型分别筛选出8个和25个候选基因。通过药物基因相互作用数据库（DGIdb）筛选，最终确定16种候选药物：黄芩素（Baicalein）靶向Alox15治疗Mix亚型；安非他明和洛贝林上调SLC18A2治疗TD亚型；7种药物靶向Kcnj6、Nfkbia和Nr4a1治疗PIGD亚型（图5）。
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图5.PD 治疗候选者对亚型的潜在治疗效果。
a 说明系统数据检索中使用的搜索和选择过程中涉及的顺序步骤的流程图。
混合 （b）、TD （c） 和 PIGD （d） 亚型的 b-d PPI 网络。
e-l 通过 RT-PCR 检测的 A2m、Chrnb4、Grm2、Rgs4、Slc7a11、VDR、Alox15、Slc18a2、Aldh1a1、Drd2、fkbp5、Kcnj6、Nfbkia 和 Nr4a1 的相对 mRNA 水平。描述的数据是 SEM ±平均值，n = 3-7。*p < 0.05，**p < 0.01 和 ***p < 0.001 vs. 对照，p < 0.05 vs. 其他亚型。
6.黄芩素通过抗凋亡、促分化和抗氧化作用，在PD治疗中显示神经保护效果。研究表明，黄芩素显著缓解Mix亚型大鼠的运动和震颤症状，并改善其血清UA和NfL水平，对其他亚型的效果较小。结果支持调节Alox15表达在改善Mix亚型PD症状中的特定作用（图6）。
总结:
本研究揭示了PD亚型的发生与神经递质变化、神经元损伤及脂质代谢中的基因表达异常相关。基于亚型特异性差异基因，团队鉴定了25个潜在药物候选物。特别是Alox15抑制剂黄芩素在Mix亚型大鼠中显示出显著疗效，强调了个性化靶向治疗的潜力。
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