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中国医药大学（中国台湾）蘇冠賓团队
于2024年10月23日
在Brain Behav Immun（IF=8.8）
发表穴位埋线研究结果
《Chemogenetic targeting TRPV1 in obesity-induced depression: Unveiling therapeutic potential of eicosapentaenoic acid and acupuncture》
化学遗传学靶向肥胖诱导的抑郁症中的TRPV1：揭示二十碳五烯酸和针刺（穴位埋线）的治疗潜力
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S088915912400669X?via%3Dihub
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引用格式：
Lin YW, Cheng SW, Liu WC, Zailani H, Wu SK, Hung MC, Su KP. Chemogenetic targeting TRPV1 in obesity-induced depression: Unveiling therapeutic potential of eicosapentaenoic acid and acupuncture. Brain Behav Immun. 2025 Jan;123:771-783. doi: 10.1016/j.bbi.2024.10.028. Epub 2024 Oct 23. PMID: 39454693.
【研究结果及亮点】
TRPV1通道介导抑郁-肥胖联系中的炎症。
二十碳五烯酸(EPA)和穴位埋线(ACE)调节TRPV1，减少炎症。
TRPV1单核苷酸多态性的临床验证能够将小鼠模型与人类抑郁症研究联系起来。
研究介绍
二十碳五烯酸和穴位埋线治疗机制图
本研究探讨了肥胖与抑郁症的共病性，特别是通过瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）信号通路。
研究使用了高脂饮食诱导的肥胖/抑郁小鼠模型和临床数据，发现高脂饮食喂养的小鼠在大脑区域的TRPV1途径表达发生了改变，这些改变影响了抑郁样行为和炎症。
研究还探讨了二十碳五烯酸（EPA）和穴位埋线（ACE）治疗对这些影响的逆转作用，并在Trpv1基因敲除小鼠中观察到了类似现象。
此外，化学遗传学激活内侧前额叶皮质（mPFC）也通过TRPV1缓解了抑郁。在临床验证中，TRPV1相关基因（PIK3C2A和PRKCA）的单核苷酸多态性（SNPs）与干扰素诱导的抑郁相关。这些发现强调了靶向TRPV1作为肥胖相关抑郁治疗潜力。
实验部分（简要）
EPA治疗：
EPA，二十碳五烯酸，是一种ω-3多不饱和脂肪酸，主要来源于鱼类和鱼油。它对多种疾病具有健康益处，包括抗炎和调节情绪的作用。在抑郁症和认知功能受损的治疗中，EPA被认为可以通过减少神经炎症、促进神经发生和减少细胞凋亡来发挥作用。此外，EPA还具有降低肝脏脂肪积累、提高血浆脂联素水平、增强肠道脂肪酸氧化和减轻与肥胖相关的低度炎症的效果。EPA（100 mg/kg/天）通过口服给药5周。
ACE治疗：足三里穴位埋线。
小鼠被分为五组，每组9只：
正常饮食组（ND）
高脂饮食组（HFD）
HFD+二十碳五烯酸组
HFD+穴位埋线组
Trpv1-/-小鼠组（基因敲除Trpv1-/-小鼠模型）
研究结果
1、体重控制和脂肪细胞重量变化：
高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠体重持续增加，而EPA和ACE治疗显著控制了体重，效果类似于Trpv1-/-小鼠。
食物摄入量在所有组中监测，发现高脂饮食小鼠的食物摄入量减少，与它们的生长需求相符合。
与正常饮食（ND）小鼠相比，高脂饮食小鼠的棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）重量增加，而经过二十碳五烯酸和穴位埋线治疗的小鼠以及Trpv1-/-小鼠的重量显著减少。（图1）
2、肥胖相关炎症和抑郁行为的减少：
通过多重ELISA技术检测发现，高脂饮食小鼠血液中IL-1β、IL-6、MCP-1、TNF-α和IFN-y水平显著高于正常饮食组，而经二十碳五烯酸（EPA）或穴位埋线（ACE）治疗以及Trpv1-/-小鼠的炎症因子水平显著降低。
在开放场测试（OFT）和强迫游泳测试（FST）中，高脂饮食小鼠表现出抑郁样行为，而EPA或ACE治疗显著减轻了抑郁样行为。
3、TRPV1相关途径在mPFC的恢复：
在内侧前额叶皮质（mPFC）中，高脂饮食小鼠的TRPV1表达降低，而EPA和ACE治疗有效逆转了这种降低，Trpv1-/-小鼠中TRPV1表达最低。
下游信号分子如pCaMKlla、pPKA、pPI3K和pPKC在高脂饮食小鼠的mPFC中显著降低，而EPA和ACE治疗能够改善上述分子水平。（图3）
4、海马体中TRPV1信号的恢复：
在海马体中，HFD小鼠的TRPV1表达降低，EPA和ACE治疗有效逆转了这种降低。
下游信号分子如pCaMKlla、pPKA、pPI3K和pPKC在HFD小鼠的海马体中降低，而EPA和ACE治疗能够恢复上述分子水平。（图3）
5、下丘脑和杏仁核中TRPV1信号的变化：
HFD小鼠的TRPV1表达升高，EPA和ACE治疗能够降低下丘脑和杏仁核中TRPV1表达。
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图3: TRPV1及其相关分子在mPFC和海马体中的表达
图3A至C: 展示了HFD组小鼠mPFC中TRPV1及其下游信号分子（如pCaMKIIα、pPKA、pPI3K、pPKC、pAkt、pmTOR、pERK、pCREB、pNFκB）的表达降低，而EPA和ACE治疗以及Trpv1-/-小鼠这些表达水平恢复。
图3D至F: 展示了海马体中TRPV1及其相关分子的表达情况，结果与mPFC中观察到的趋势相似。
图4: TRPV1及其相关分子在下丘脑和杏仁核中的表达
图4A至C: 展示了HFD组小鼠下丘脑中TRPV1及其相关分子的表达增加，而EPA和ACE治疗以及Trpv1-/-小鼠这些表达水平降低。
图4D至F: 展示了杏仁核中TRPV1及其相关分子的表达情况，结果与下丘脑中观察到的趋势相似。
图5: 化学遗传学激活mPFC对抑郁行为的影响
图5A至B: 展示了化学遗传学激活mPFC对小鼠体重增长和食物摄入无影响。
图5C至F: 展示了化学遗传学激活mPFC显著改善了HFD诱导的肥胖小鼠在OFT和FST中的抑郁行为。
图5G至H: 展示了化学遗传学激活后mPFC中TRPV1及其相关分子水平的恢复。
6、化学遗传操作对抑郁行为的影响：
化学遗传激活mPFC能够改善抑郁行为，但不影响HFD诱导的肥胖。
化学遗传操作后，mPFC中TRPV1及其相关分子的水平恢复正常。（图5）
7、TRPV1相关基因的单核苷酸多态性与炎症诱导抑郁的关联：
在临床验证中，TRPV1相关基因PIK3C2A和PRKCA的SNPs与干扰素诱导的抑郁相关，强调TRPV1信号在肥胖相关抑郁中的潜在作用。
结论
我们的研究结果表明，高脂饮食（HFD）引起的肥胖和慢性系统性炎症，以及抑郁样行为（通过OFT和FST测试测量）在小鼠模型中可以通过EPA（二十碳五烯酸）和ACE（穴位埋线）治疗得到改善。
这些治疗通过恢复小鼠海马体和内侧前额叶皮质（mPFC）中TRPV1信号通路的表达和功能，有效逆转了与肥胖相关的炎症和抑郁行为。
此外，我们的临床验证显示，TRPV1途径中PIK3C2A和PRKCA基因的单核苷酸多态性（SNPs）与干扰素诱导的抑郁相关。这些发现强调了TRPV1信号通路在肥胖相关抑郁中的重要性，并支持将EPA和ACE作为管理肥胖相关抑郁的潜在临床治疗手段。
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