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艾伯维II期和BI精神分裂药物III期失败，但前者只用了两个II期，BI却用了号称史上最大样本量、三个III期才最终揭示出药物治疗无效的结果浪费了巨大人力物力，差距在哪里？

艾伯维走到II期就提前终止药物开发，避免不必要的患者暴露于无效的治疗中、节省宝贵的资源到更值得投入的领域（当然最重要的避免浪费无效的金钱）。而BI则完成史上最强的III期才发现这个药物无效，可谓浪费惊人……

BI的CONNEX，在CDP制定时共设计三个，均为双盲、安慰剂对照，受试者数量为1840 名，疾病人群为稳定治疗的精神分裂症成人患者，BD重金投向这个药物III期规模堪称史上样本量最大，或许这是因为BD在心血管领域的深厚积累让BI自信能够有好的结果。

然而，长期治疗（6 M）未观察到对认知或功能有统计学意义的改善。尽管II期研究数据显示与安慰剂相比，认知方面有显著改善，并一度被美国FDA授予突破性疗法认定。

两个月前，针对同样适应症的艾伯维EMPOWER两项 II 期EMPOWER-1/2均失败：Emraclidine在改善PANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）总分方面与安慰剂相比并未达到统计学上的显著改善:

精神分裂疾病的认知功能评分，是主观指标，FDA在审视这些数据时，非常看重试验设计和实施阶段的盲法维系与设计偏倚。不难想象，下一款精神分裂症药物做出阳性结果时，FDA有很大的理由去确认受试者群体的代表性、一致性以及测量指标的偏倚、盲态维系程度和具体采用的措施。

你可以说BI是心血管巨头，但IDMC的作用缺失？为何直接同步开展三个III期？你的CDP是如何构思的？每个trial的Progress没有一个定期讨论？你的盲法、受试者群体选择、疾病状态、安慰剂组的基线特征、样本量，都实在太浪费了，可能是过去几年BI一跃超过拜耳成为德国第一医药巨头导致它有这个资本去投入吧，但这个浪费还是令人惋惜。

我们任何其他公司，不能如此糟蹋人力物力，而且暴露无效药物于受试者群体，这是要被谴责的。

走向国际化，创新药物的结果就要接受FDA的苛刻审视，结果可信是建立在指标、疾病群体、最先进获批的可用治疗、消除biase、确保受试者权益保护和毒性可控、疗效乐观。

RCT是最受认可的设计、首先，尽管并不见得是唯一选择。

我们需要在选择和测量阶段控制偏倚：

-随机分配治疗，能够排除反向因果关系和选择biase，在足够大的研究中，有效地防止了混淆。

-实施良好的盲法，可防止测量biase。

包括这些保护措施的研究被称为随机、盲法临床试验，当有足够数量的患者进行时，可以提供最有效的临床研究结果。

尽管在概念上很简单，但临床试验的设计需要在相互竞争的方法之间进行深思熟虑的权衡，所有这些方法都会影响所需的患者数量、入组时间、内部和外部有效性、评估治疗之间相互作用的能力以及成本。

由于随机试验非常昂贵和耗时，所需的患者数量是一个压倒一切的问题。许多试验评估重点指标或中间结果，通常以连续测量为特征。

更严重和更有趣的硬结果（即心肌梗死、呼吸停止或死亡）通常是二分的，因此需要更多的患者。

实际上，如果是聪明的人设计这个试验、选择疾病群体，那么应当在受试者选择时通过增加基线事件发生率或减少变异性来影响样本量（见MA课程，受试者疾病群体的一致性策略）。

这些在我们的系统MA课程中，一一讲述，请登录查看，今天，我们讲解Masking的设计以及管理上的规划与实施。

随机、双盲试验，Masking，掩弊，指有目的地隐瞒某些事实或情况，目的是防止对这一事实或情况的了解影响被掩弊人员的行为、观察或报告。

在试验的背景下，强加掩蔽是为了减少由于治疗分配的知识而导致与治疗相关的偏倚的可能性（参见盲法或掩蔽）。

这种Bias，在受试者入组后，只要知道该受试者的治疗分配有助于改变他或她被治疗、随访或观察评估的方式，就会发生这种偏见。例如，安慰剂对照试验，研究者护士会通过猜测药物是否容易溶解来推测臆想药物分配组别；阳性药对照时，如果试验药物潜在具备明星效应，受试者就会夸大某种感受，生怕被终止治疗，因为对照药的治疗方式在市场上可以获取。

减少它的一种方法是通过掩蔽治疗给药。在这种给药的一种形式（单掩蔽）中，只有受试者-治疗者对中的一个成员对治疗进行掩蔽，通常是受试者。

另一种掩蔽形式是一对中的两个成员、多个、所有人都被掩蔽-双掩蔽治疗给药。通常，双重屏蔽治疗管理，意味着研究中心中的所有人员都被屏蔽（而不是只两个被掩蔽），因此负责数据收集和生成的人员也被屏蔽，在整个受试者接受治疗和随访全过程。

通常，在涉及需要不同给药途径或给药方式的治疗的试验中（例如，在涉及药物治疗与手术治疗形式的试验中）掩盖治疗给药是不可能或不谨慎的，其中治疗分配的知识是 正在测试的效果（例如，在旨在通过不同饮食咨询模式改变一个人的饮食习惯的试验中），或者掩蔽对受试者者带来风险的情况。所以，肿瘤试验往往是不masking的。

因此，双盲治疗给药的机会主要限于被认为安全且合理无副作用且可以以固定剂量水平给药的药物试验。当要滴定治疗剂量以达到预期效果时，以双盲方式进行治疗通常是不明智或不切实际的。

Masked掩蔽治疗，经常被临床试验行业推崇为高“质量”的标志。GCP行业目前有一种倾向，认为Masked掩蔽试验的结果比非掩蔽试验的结果更可靠。然而，事实上，掩蔽治疗用药很少是100%有效实现的。例如，修美乐生物类似药的给药时，许多厂家都在注射柄贴上纸条，遮掩颜色（原研注册专利，其它厂家不能生产该颜色外观专利的注射器推柄），但这太容易被受试者和护士乃至其它研究者识破。

所有形式的治疗，尤其是那些涉及药物的治疗，都会产生可能导致揭露治疗的副作用和明显迹象，尤其是安慰剂对照的试验中，研究团队的揣测乐趣是永无止境、无从阻挡的。因此，掩蔽所提供的保护可能是虚幻的。

因此，最好根据治疗相关偏倚的风险以及此类偏倚（如果存在）对报告结果的可能影响对“质量”进行评估。对于“硬”结果测量（例如死亡、心血管致死致残事件、细菌阴性结果、CR阳性等）和明确定义的治疗方案，治疗相关偏倚的风险很低，即使在没有掩蔽治疗的情况下也是如此。

如果是评分，例如AS、抑郁治疗、ORR和PFS等是完全没有意义的。

第二道防线，在没有双掩蔽治疗给药的情况下，是在……略，登录网站可见。

省略2195字，请登录查看：【医学MA】系列四十四||临床试验Masking策略和实施

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