我们是如何治疗1 型原发性高草酸尿症 （CJASN)

原发性高草酸尿症（Primary Hyperoxaluria, PH）是一组罕见的常染色体隐性遗传病，包括1型（AGXT基因突变）、2型（GRHPR基因突变）和3型（HOGA1基因突变）。这些疾病以肝脏异常产生过量草酸为特征，草酸经肾脏排泄，导致肾结石、肾钙化症及慢性肾病（CKD）的进展。若未及时诊断和治疗，可导致终末期肾衰竭及全身性草酸沉积症。由于其症状与其他肾结石疾病高度重叠，仅通过结石分析和影像学检查无法确诊。近年来，针对PH的靶向治疗取得了重大进展，基因检测的广泛可用性使得早期诊断尤为重要。

病例分析：两种不同的诊疗过程

1. 成人病例
   一名42岁女性患者，确诊为CKD 3B期（eGFR 43 ml/min/1.73 m²），病情迅速恶化至需要血液透析。患者18个月时首次出现肾结石，成年后多次因肾结石引发的剧烈疼痛急诊并接受手术治疗。肾活检提示草酸性肾病。随后基因检测显示为AGXT基因p.Gly170Arg纯合突变，确诊为1型原发性高草酸尿症（PH1）。治疗方案包括血液透析联合吡哆醇（维生素B6）和RNA干扰药物鲁马西兰（lumasiran），显著降低尿草酸（24小时尿草酸从1.40降至0.64 mmol/1.73 m²）及血浆草酸水平（从82 µmol/L降至14 µmol/L，下降83%），为未来单纯肾移植创造条件。

2. 儿童病例
   一名3岁男孩因血尿被转诊，超声发现双侧肾结石、肾钙化症及肾积水。尿液检查显示草酸/肌酐比值为200 µmol/mmol（参考范围：2−5岁，19−101 µmol/mmol），肾功能保持正常（eGFR 95 ml/min/1.73 m²）。基因检测显示为AGXT基因p.Ile244Thr纯合突变，确诊为PH1。治疗方案包括鲁马西兰治疗，并计划进行双侧经皮肾镜取石术，同时每3个月超声监测结石复发。

诊断评估
单基因肾结石病的基因诊断率在成人和儿童中分别为约10%和20%。以下情况提示需考虑原发性高草酸尿症的可能：

• 25岁之前首次出现肾结石

• 反复性双侧结石

• 肾钙化症

• 家族中有复发性肾结石病史

• 不明原因的CKD

原发性高草酸尿症的临床表现多样，尤其是在缺乏家族史时，容易漏诊。传统的24小时尿草酸排泄检测和血浆草酸水平测定仍然是关键的生化诊断方法。然而，实际操作中，这些检测可能因尿液采集不准确或患者依从性差而受到限制。因此，基因检测和尿液分析的联合应用可更高效地达到诊断目的。此外，对于有单基因肾结石风险的患者，基因筛查可以缩小生化检查的范围，避免过于广泛的生化测试。

基因检测的重要性
基因检测不仅能够快速确诊，还能提供以下重要信息：

• 确诊与预后：基因检测结果可以明确疾病类型及潜在严重性。

• 个体化治疗：根据检测结果制定个性化的治疗方案，例如RNA干扰药物鲁马西兰或尼多西兰（nedosiran）的选择，这些药物分别靶向上游酶（草酸氧化酶）或下游酶（乳酸脱氢酶）以减少草酸生成。

• 遗传风险评估：基因检测有助于识别遗传模式及家族成员的携带风险。

目前的基因检测通常包括覆盖约40种已知单基因肾结石相关基因的检测面板，或更集中于三种PH相关基因的面板。在检测结果中，只有明确的致病性或可能致病性变异可用于临床诊断，而意义未明变异（VUS）则需通过进一步分析（如家族共分离分析、代谢产物检测等）明确其临床意义。

临床意义
基因检测应作为诊断原发性高草酸尿症的标准方法，特别是对于临床表现符合PH的患者（如反复肾结石、肾钙化症及CKD）。及早确诊不仅可以优化治疗，还可减少因诊断延误导致的器官损伤风险。