抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎的感染诱发机制：
摘要：
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）自体免疫的确切病因尚不明确，可能是多种因素共同作用的结果。感染可能触发ANCA的产生，而部分感染诱发的ANCA患者会发展为ANCA相关的血管炎。在本文中，我们讨论了感染过程中ANCA形成的几种可能机制。这些机制包括微生物肽与自身抗原互补启动的自身免疫反应；表观遗传学沉默和抗原互补性导致的自身抗原基因上调；细菌抗原与自身抗原之间的分子模拟；中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成及其引发的免疫过程，包括ANCA的产生；以及细菌成分与Toll样受体（TLRs）的相互作用，导致免疫反应的介质形成并可能触发ANCA的产生。进一步的研究将有助于澄清这些机制，并为预防和治疗干预措施的开发提供依据。
1. 引言：
几十年来，感染、ANCA形成及ANCA相关疾病之间的关联已经被研究得相当深入。实验研究和流行病学研究均提供了支持证据，表明感染可能诱发ANCA相关疾病的加重，甚至可能是ANCA形成的主要机制。ANCA形成与多种慢性感染有关，包括病毒、细菌、真菌、原生动物及多细胞寄生虫感染。本文的目的是回顾感染过程中ANCA形成的最新机制，包括抗原互补性、分子模拟、表观遗传学、NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网）和Toll样受体的作用。
2. 抗原互补性：
抗原互补性是ANCA耐受机制中被提出的一种新理论，认为初始的免疫反应并非针对自身抗原，而是针对与自身抗原表位互补的微生物肽。互补肽与原始蛋白质具有镜像结构特征，能够相互结合。这种互补肽可以通过基因的反义转录生成，或者作为外源性微生物肽模拟反义肽。研究表明，PR3-ANCA患者体内不仅存在针对PR3自身抗原的抗体，还存在针对互补PR3肽（cPR3肽）的抗体。免疫实验也证实，微生物感染可能通过这种互补机制触发ANCA反应。例如，葡萄球菌、阿米巴和罗斯河病毒等病原体的肽与cPR3相似，感染这些病原体可能触发自身抗体反应。
3. 分子模拟：
分子模拟理论认为，病原体的抗原与宿主自身抗原的相似性可能导致交叉反应，触发自身免疫反应。在ANCA相关血管炎中，针对人类溶酶体相关膜蛋白-2（LAMP-2）的ANCA是这一现象的代表。LAMP-2是一种在中性粒细胞和内皮细胞膜上表达的蛋白质，参与细胞粘附和抗原呈递。研究表明，抗LAMP-2抗体可以与多种革兰氏阴性细菌的FimH蛋白发生交叉反应，如大肠杆菌、克雷伯氏菌和变形杆菌等，提示细菌感染可能通过分子模拟导致ANCA反应。进一步的实验也表明，将FimH注入小鼠可引发抗LAMP-2抗体产生，模拟了人类ANCA相关血管炎的病理特征。
4. 表观遗传学：
表观遗传学是指不改变DNA序列但通过修饰调节基因表达的机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰及microRNA（miRNA）的调控。在ANCA相关疾病中，感染可能通过改变宿主的表观遗传信息影响基因表达，导致免疫耐受被打破。最近的研究发现，ANCA血管炎患者的白细胞中H3K27me3组蛋白修饰减少，导致PR3和MPO表达增加，并与疾病活动性密切相关。这种表观遗传沉默的破坏可能是感染诱发ANCA形成的机制之一，但这一领域的研究仍然较为初步，需进一步验证。
5. NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网）：
NETosis是一种独特的中性粒细胞死亡形式，形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），用于捕获并杀死病原体。在NETs的形成过程中，中性粒细胞释放出一种包含染色质纤维、MPO和PR3的网状结构。研究表明，ANCA IgG与中性粒细胞的相互作用能够诱导NETs的形成，并导致组织损伤。NETs在受累的肾小球中被检测到，这表明ANCA可能通过诱导NETs的循环产生，进一步增强自身免疫反应。此外，细菌感染通过诱导NETs形成可能导致ANCA介导的血管炎复发。
6. Toll样受体（TLRs）：
TLRs是一类模式识别受体（PRRs），能识别病原体相关的分子模式（PAMPs），并引发免疫反应。PAMPs包括细菌的细胞壁成分和细菌DNA，TLRs的结合会引发促炎症因子、抗微生物肽及干扰素的释放，从而激活适应性免疫反应。研究发现，ANCA血管炎患者的单核细胞及自然杀伤细胞中TLRs表达上调，特别是TLR9在ANCA形成中发挥关键作用。TLR9能够识别细菌的未甲基化DNA，刺激B淋巴细胞产生ANCA，从而触发ANCA相关血管炎的发作。
7. 结论：
感染与ANCA形成之间的临床联系已经得到大量研究的支持。尽管近年来研究揭示了ANCA形成的多种潜在机制，但仍需进一步研究以明确这些机制，并在此基础上开发预防和治疗ANCA相关疾病的新方法。理解感染诱发ANCA的机制将有助于设计新的诊断工具或开发针对ANCA血管炎的治疗手段。
重要信息总结：
感染可能诱发或加重ANCA相关血管炎。
当前关于ANCA自体免疫反应的理论尚未完全确定其因果关系，但为未来的研究奠定了基础。
理解感染如何诱发ANCA反应将有助于开发新的诊断和治疗策略。
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原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997214002572
