钛（Ti）因其卓越的生物学和机械性能，仍然是制造口腔种植体的首选材料。它已经在骨科中用于替换髋关节、膝关节和其他关节数十年。由于其免疫系统的高度耐受性和在以其最纯净的形式使用时具有非常低的铁、铜和镍残留物的优异生物相容性，使其成为口腔种植体的标准材料。它具有良好的生物力学特性，在行使功能的状态下能抵抗负载，且断裂风险极低。然而，并没有金属可以被认为是完全生物相容的。钛具有高度抗腐蚀性，这归功于与空气接触时形成的10微米厚的二氧化钛（TiO2）层。其每年低于0.02毫米的腐蚀速率远低于生物材料可接受的腐蚀速率。尽管如此，钛种植体位于口腔内，这是人体中最恶劣的电解环境之一，会持续受到温度变化、pH值波动和微生物攻击的影响。
腐蚀受PH值变化和缝隙腐蚀的影响。钛与牙科修复中使用的合金之间的电化学腐蚀可能会破坏TiO2层并导致钛离子释放到周围环境中。在正常条件下，由于局部和时间上的微结构和环境变化，钛离子会在种植体周围的组织中以100至300 ppm的浓度释放。钛离子在种植体周围组织中的存在通常与健康相容，但超过13 ppm的浓度已被证明与牙龈上皮细胞存活率的显著下降有关，并显示出诱导坏死的作用。此外，这些离子可能与生物分子结合，引发IV型过敏反应。在感染或机械摩擦的情况下，体内（包括肺部、区域淋巴结、血液、脾脏或肾脏）会发现更高比例的钛离子，这一点的重要性仍有待精确确定。
关于钛过敏的报道在骨科文献中可见于失败的髋关节和膝关节假体以及使用钛骨固定板的患者中，据信约占种植体失效的5%。不耐受的临床表现包括瘙痒、皮肤红斑、湿疹、口腔扁平苔藓和肉芽肿组织。牙科文献中关于因材料不耐受导致种植体脱落的报道较少。Sicilia等人在一个基于1,500名连续患者的牙科钛种植体过敏的研究报告中描述了IV型过敏反应及其在硬软组织中的临床迹象。对有明显过敏症状如周围黏膜脱角质化、红斑、瘙痒、湿疹、皮炎或无法解释的种植体脱落，或有多重过敏史的患者，以及因多次种植体放置或多次种植体周围炎和种植体脱落而暴露于大量钛的患者进行了研究；其中0.6%的种植失败与过敏反应有关。Yan等人报告了基于217名患者对至少一种金属过敏原表现出阳性过敏反应的结果，发现钛过敏的患病率为6.3%。De Graaf等人在一个被转介进行过敏测试的选定人群中报告了5.7%的钛过敏频率，这一结果可能不能直接推广到一般人群。
本文报道了一例因强烈怀疑钛过敏而导致种植体取出的病例，并成功用锆（Zr）种植体替代的情况。
病例报告
患者，女，46岁，患有桥本氏病（一种导致甲状腺逐渐破坏的自身免疫性疾病），目前正接受左旋甲状腺素（优甲乐）治疗并每日补充维生素。该患者于2016年6月因左上颌第一磨牙根管治疗失败后出现疼痛前来就诊（图1）。决定拔除患牙并进行种植修复，因为对于单颗牙齿缺失且邻牙健康的情况，种植牙是最佳治疗选择。患者的总体牙周状况良好，定期接受牙科护理，口腔卫生状况良好。左上颌第一磨牙被拔除；由于上颌窦下的骨高度有限，因此进行了上颌窦外提升术以增加骨高度，并延期种植。2016年7月，采用侧方开窗的方法完成了上颌窦提升术。手术部位填充了无机牛骨，然后让其愈合6个月（图2）。6个月后，进行了锥形束计算机断层扫描（CBCT）以确认愈合情况，并通过微创的牙龈切口将一颗直径5mm、长度11.5mm的锥形种植体放置在2类骨中，初期稳定性良好。立即安装了一个愈合基台。患者接受了抗生素（阿莫西林/克拉维酸钾，每日两次，每次1克，共5天）和止痛药（双氯芬酸50mg，按需服用）的治疗。
图1
初诊全景X光片。左上颌第一磨牙显示由于根管治疗失败而导致的严重骨质丧失。上颌窦下的骨高度有限，表明在种植体植入前需要进行上颌窦底提升。
图2
侧方开窗上颌窦底提升后的局部锥形束计算机断层扫描（CBCT）。请注意骨高度在增加后的变化以及上颌窦黏膜中无炎症的存在。
手术几天后，患者报告说在种植体附近的腭部出现了剧烈疼痛和灼烧感，这种疼痛几乎无法被处方的止痛药控制。临床检查发现腭部黏膜有一处大约1厘米宽的脱角质区域，类似于化学烧伤，最初被认为是热食造成的烧伤。在该区域放置了牙周敷料以减轻疼痛。一周后再次见到了患者，炎症仍然存在。两周后，发现种植体松动。使用钳子将其取出，清除了手术部位的所有肉芽组织。进行了CBCT扫描，结果显示上颌窦底黏膜有炎性增厚（图3和图4）。患者接受了莫西沙星400毫克（每天1片，共1周）的治疗。一周后，疼痛完全缓解，黏膜正在正常愈合。这个无法从临床角度解释的失败令人怀疑。
图3
钛种植体移除后的局部锥形束计算机断层扫描（CBCT）。请注意种植体部位的骨质丧失程度以及左上颌第一磨牙部位上颌窦黏膜的炎症增厚。
图4
炎症发作一个月后的局部锥形束计算机断层扫描（CBCT）。请注意上颌窦黏膜炎症的消退以及先前种植体位置的牙槽缺陷，这需要进行植骨。
患者被转介给皮肤科医生（C.I.）进行钛过敏测试。使用TRUE测试进行了斑贴测试，这是一种用于诊断过敏性接触性皮炎的35种过敏原的表皮测试。在本次案例中，显示出了对苯二胺、镍、钴、金钠硫代硫酸盐、秘鲁香脂和分散蓝的敏感性。皮肤科医生得出结论认为存在钛与钴和镍的交叉反应，这两者都是已知的钛共反应物。然而，为了证实钛过敏，使用一个无菌钛种植体覆盖螺丝进行了斑贴测试，该测试使用了一个允许过敏原与皮肤接触的测试盒。斑贴测试盒在患者背部暴露48小时后移除，并在第2天和第3天进行读数。根据欧洲接触性皮炎学会读数标准，阳性反应被评为+、++或+++，被视为过敏，而可疑反应则不被视为过敏。当前患者对钛斑贴测试显示严重的3+过敏。此外，还进行了钛氧化物在凡士林中的皮肤点刺测试，以提供更多钛过敏的证据。与阴性盐水对照和阳性组胺对照相比，该测试也呈阳性（风团/潮红：4至5）。
患者坚持要修复这颗牙齿。提议使用锆（Zr）种植体作为钛的替代方案。患者同意了这一治疗方案。2017年4月，添加了无机牛骨以填补因种植体失败导致的骨缺损。让该部位愈合了4个月（图5）。2017年7月，放置了一颗一段式的锆种植体，直径4.1mm、长度12mm，带有5.5mm高的基台，不翻瓣种植并获得了良好的初期稳定性。术后过程顺利。种植体的愈合进展正常，没有疼痛或炎症的迹象。五个月后，放置了一颗锆冠。术后18个月的随访确认了种植体在硬组织和软组织中无异常（图6a至6h）。
图5
植骨后4个月的局部锥形束计算机断层扫描（CBCT）。请注意种植体部位的完全骨重建以及相邻结构上无炎症反应。
图6
(a) 上颌窦底提升之前的根尖X光片。
(b) 上颌窦底提升之后的根尖X光片。
(c) 钛种植体放置并连接愈合基台之后的根尖X光片。
(d) 种植体放置一周后的根尖X光片；急性炎症反应导致种植体周围的骨质丧失。
(e) 一段式锆种植体放置之后的根尖X光片。
(f) 锆种植体放置后3个月的临床图像。
(g) 定制锆冠放置时的根尖X光片。
(h) 术后18个月的最终临床情况。
讨论
这是一例由钛过敏引起的罕见案例，导致种植体在严重IV型过敏反应后迅速脱落。在所有炎症临床症状消退并对手术部位进行重建之后，成功地用一段式的锆种植体替换了钛种植体。作者最初将腭部牙龈脱角质化解释为热食烧伤，而种植体放置后随之发生的炎症反应最初被认为是由感染或创伤引起的。重要的是要强调，类似的术后感染案例可能会被误诊，如果未经过适当调查，则可能忽视钛过敏的诊断。对于对牙科种植体有意外或异常反应的情况，必须进行钛过敏测试以获得正确的诊断。
钛的惰性和生物相容性最近受到了Trindade等人和Albrektsson等人的质疑。根据这些作者的观点，骨结合不应被视为插入化学和生物学惰性材料后的愈合过程，而应视为免疫调节异物与免疫系统之间的一种平衡状态。骨骼围绕种植体形成，以将其隔离并与身体其他部分隔离开来，只要这种平衡不被打破，骨结合就会保持稳定。否则，种植体周围的炎症（peri-implantitis）会开始作为一种免疫反应，并随后由于微生物污染而发展。
钛过敏已在众多出版物中被报道，但总体患病率似乎很低。在一项对458名使用钛盐面板进行钛过敏测试的研究中，有248名疑似对钛过敏，163名疑似对其他金属过敏而非钛，47人作为对照组，没有疑似钛过敏；钛敏感性的频率为5.7%。在另一项针对1,500名患者评估钛过敏的研究中，患病率为0.6%。在总共270名因疑似金属过敏而就诊于变态反应科并接受包含28种金属和钛过敏原的斑贴测试的患者中，80.4%对至少一种金属表现出阳性过敏反应，6.3%对钛过敏原呈阳性反应。16名患者有牙科种植体，并在种植体放置后报告了过敏症状。11人对测试的一种金属表现出阳性过敏反应，其中4人对钛过敏原呈阳性反应。5名患者对所有测试的过敏原均呈阴性反应。没有一名患者仅对钛过敏原呈阳性反应。在一名患者移除种植体后，过敏反应完全消失。两名患者仅移除了所有金属修复体和上部结构，但未移除种植体，所有过敏症状都得到了缓解。四名仅有轻微反应的患者中的一人在未移除种植体的情况下恢复，这表明个体对钛的敏感水平不同。
研究人员检测了健康个体中的促炎性细胞因子和对钛的潜在耐受性，其中14人没有放置牙科种植体，6人放置了牙科种植体且无并发症。在淋巴细胞转化测试（LTT）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，以及免疫调节（IL-10）方面，对二氧化钛颗粒和钛盘的反应进行了评估。在任何受试者中均未观察到T淋巴细胞增殖增强。没有种植体的个体显示出比症状自由的种植体携带者更高的细胞因子反应。六名症状自由的个体中有五人产生了IL-10，而14名对照组中无人产生IL-10。作者得出结论，IL-1β、IL-6和TNF-α的产生反映了对钛的正常非特异性免疫反应。
钛的过敏斑贴测试已被广泛使用，但似乎并无明确可靠的测试方法，因为许多测试已被证明不可靠。在一项回顾性审查中，458名患者接受了含有一种到五种不同钛盐的斑贴试验，其中草酸钛水合物的检出率最高，而二氧化钛的检出率最低，最终得出结论，医疗历史和临床图像在诊断过程中仍至关重要。对照组中的阳性测试凸显了可能出现假阳性结果的可能性。
在本案例中，使用了三种过敏测试。TRUE测试确认了对镍和钴的严重过敏，这些金属已证实与钛有交叉反应。然而，由于金属过敏如镍、铬和钴并不一定等同于钛过敏，尽管对其他金属敏感的患者发生金属过敏的风险较高，使用含有钛的测试盒进行的表皮测试和使用含钛氧化物的凡士林进行的点刺测试显示了对钛的严重过敏反应。常用的斑贴测试不太可靠，因为钛盐的表皮穿透力较低。根据Fage等人所述，鉴于目前用于确定钛过敏的诊断测试存在的不一致性，这种状况的诊断应主要基于临床评估。最近，诸如IL-17或IL-22等炎症标志物已被用作免疫学检测手段。
淋巴细胞转化测试（LTT）和记忆淋巴细胞免疫刺激试验（MELISA）可用作替代诊断工具。然而，LTT似乎更适合于已经敏感并当前暴露于过敏原的人群，而不太适合于已经敏感但当前未暴露于过敏原的人群。
在接受钛基种植体后斑贴测试结果为阴性的患者使用MELISA测试后引发了阳性反应。然而，值得注意的是，在那些对金属呈阳性反应的患者中，33.9%对钛过敏原呈阴性反应。然而，在移除种植体后，所有患者的临床症状都有所改善。此外，这些测试产生了大量的假阳性结果，影响了它们的有效性。
I型过敏发生在金属暴露后很快，是对体液反应的。IV型过敏是细胞介导的，并在暴露于免疫原几小时到几天后发生。大多数过敏报告来自骨科文献，但也有一些涉及牙科材料。这些报告大多与含有镍和钴的合金种植体有关，可能是种植体松动的原因，但也与钛有关。Du Preez等人报道了一例疑似对钛过敏导致种植体部位严重组织反应的案例。Egusa等人报道了一例钛种植体全口覆盖义齿伴随面部湿疹的案例，在移除牙科种植体后完全恢复。同样地，一例接触性口炎被诊断为与涂有氮化钛的基台相关，在移除基台并使用无涂层的基台替换后，症状完全消失。在另一个有趣的案例报告中，一名同时拥有牙科种植体的患者在骨科手术后出现了面部湿疹，虽然种植体局部没有过敏或炎症的迹象，但在移除金属假体后湿疹症状有所改善，而在移除牙科种植体后湿疹才完全消失。锆种植体被成功用于康复一名对多种金属包括钛有严重过敏的患者。
在本案例中，钛过敏的诊断基于TRUE测试和表皮测试及点刺测试，但更重要的是基于种植体植入后出现的不良临床症状、在移除种植体后症状的消退，以及放置锆种植体后无症状的良好愈合。虽然钛过敏的频率被认为很低，无论是因为低流行率还是未得到诊断，但是开发非侵入性、高度敏感且特异的测试以确证钛过敏的重要性仍然存在，以便识别这些罕见的临床情况。
参考文献
1. Steinemann SG. Titanium—the material of choice? Periodontology 2000 1998;17:7–21.
2.Williams DF. Titanium: Epitome of biocompatibility or cause for concern. J Bone Joint Surg Br 1994;76:348–349.
3. Vijayaraghavan V, Sabane AV, Tejas K. Hypersensitivity to titanium: A less explored area of research. J Indian Prosthodont Soc 2012;12:201–207.
4.Chaturvedi T. Allergy related to dental implant and its clinical significance. Clin Cosmet Investig Dent 2013;5:57–61.
5. Suito H, Iwawaki Y, Goto T, Tomotake Y, Ichikawa T. Oral factors affecting titanium elution and corrosion: An in vitro study using simulated body fluid. PLoS One 2013;8:e66052.
6. Torgersen S, Gjerdet NR, Erichsen ES, Bang G. Metal particles and tissue changes adjacent to miniplates. A retrieval study. Acta Odontol Scand 1995;53:65–71.
7. Tawse-Smith A, Ma S, Duncan WJ, Gray A, Reid MR, Rich AM. Implications of wear at the titanium-zirconia implant-abutment interface on the health of peri-implant tissues. Int J Oral Maxillofac Implants 2017;32:599–609.
8. Makihira S, Mine Y, Nikawa H, et al. Titanium ion induces necrosis and sensitivity to lipopolysaccharide in gingival epithelial-like cells. Toxicol In Vitro 2010;24:1905–1910.
9. Hallab N, Merritt K, Jacobs JJ. Metal sensitivity in patients with orthopaedic implants. J Bone Joint Surg Am 2001;83:428–436.
10. Weingart D, Steinemann S, Schilli W, et al. Titanium deposition in regional lymph nodes after insertion of titanium screw implants in maxillofacial region. Int J Oral Maxillofac Surg 1994;23:450–452.
11. Sicilia A, Cuesta S, Coma G, et al. Titanium allergy in dental implant patients: A clinical study on 1500 consecutive patients. Clin Oral Implants Res 2008;19:823–835.
12. Yan H, Afroz S, Dalanon J, Goto N, Hosoki M, Matsuka Y. Metal allergy patient treated by titanium implant denture: A case report with at least 4-year follow-up. Clin Case Rep 2018;6:1972–1977.
13. de Graaf NPJ, Feilzer AJ, Kleverlaan CJ, Bontkes H, Gibbs S, Rustemeyer T. A retrospective study on titanium sensitivity: Patch test materials and manifestations. Contact Dermatitis 2018;79:85–90.
14. Tawil G, Tawil P, Khairallah A. Sinus floor elevation using the lateral approach and bone window repositioning I: Clinical and radiographic results in 102 consecutively treated patients followed from 1 to 5 years. Int J Oral Maxillofac Implants 2016;31:827–834.
15. Trindade R, Albrektsson T, Tengvall P, Wennerberg A. Foreign body reaction to biomaterials: On mechanisms for buildup and breakdown of osseointegration. Clin Implant Dent Relat Res 2016;18:192–203.
16. Albrektsson T, Dahlin C, Jemt T, Sennerby L, Turri A, Wennerberg A. Is marginal bone loss around oral implants the result of a provoked foreign body reaction. Clin Implants Dent Relat Res 2014;16:155–165.
17. Thomas P, Iglhaut G, Wollenberg A, Cadosch D, Summer B. Allergy or tolerance: Reduced inflammatory cytokine response and concomitant IL-10 production of lymphocytes and monocytes in symptomfree titanium dental implant patients. Biomed Res Int 2013;2013:539834.
18. Fage SW, Muris J, Jakobsen SS, Thyssen JP. Titanium: A review on exposure, release, penetration, allergy, epidemiology, and clinical reactivity. Contact Dermatitis 2016;74:323–345.
19. Valentine-Thon E, Müller K, Guzzi G, Kreisel S, Ohnsorge P, Sandkamp M. LTT-MELISA is clinically relevant for detecting and monitoring metal sensitivity. Neuro Endocrinol Lett 2006;27(suppl 1):17–24.
20. Cederbrant K, Hultman P, Marcusson JA, Tibbling L. In vitro lymphocyte proliferation as compared to patch test using gold, palladium and nickel. Int Arch Allergy Immunol 1997;112:212–217.
21. Siddiqi A, Payne AGT, De Silva RK, Duncan WJ. Titanium allergy: Could it affect dental implant integration? Clin Oral Implants Res 2011;22:673–680.
22. du Preez LA, Bütow KW, Swart TJ. Implant failure due to titanium hypersensitivity allergy?—Report of a case. SADJ 2007;62:22–25.
23. Egusa H, Ko N, Shimazu T, Yatani H. Suspected association of an allergic reaction with titanium dental implants: A clinical report. J Prosthet Dent 2008;100:344–347.
24. Lim HP, Lee KM, Koh YI, Park SW. Allergic contact stomatitis caused by a titanium nitride-coated implant abutment: A clinical report. J Prosthet Dent 2012;108:209–213.
25. Hosoki M, Nishigawa K, Miyamoto Y, Ohe G, Matsuka Y. Allergic contact dermatitis caused by titanium screws and dental implants. J Prosthodont Res 2016;60:213–219.
26. Oliva X, Oliva J, Oliva JD. Full-mouth oral rehabilitation in a titanium allergy patient using zirconium oxide dental implants and zirconium oxide restorations. A case report from an ongoing clinical study. Eur J Esthet Dent 2010;5:190–203.
作者：Tawil Georges , Tawil Peter , Irani Carla
翻译：口腔医学网（微信号：aikouqiang）
声明：本文翻译自国外病例展示，内容来源于网络公开数据，仅用作口腔行业人士进行专业技术交流用途，仅代表原作者个人观点，不构成任何医疗建议。个体有差异，如有不适请至线下医疗机构就诊。如有翻译错误之处敬请指正，内容以原文为准。
原文：https://doi.org/10.11607/jomi.7990
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