原标题：Dental treatment of a rare case of pyoderma gangrenosum with aggressive periodontal disease
坏疽性脓皮病（Pyoderma Gangrenosum, PG）首次于1930年由Brunsting报道，据我们所知，直到现在其仍被视为一种中性粒细胞介导的自身炎症性皮肤病。PG是一种罕见的皮肤疾病，发病率大约为每百万人中有3到10例，它可以影响任何年龄段的人群，但在20至50岁之间达到高峰，并且女性患者略多。PG对口腔的影响更为罕见，文献中仅报告了几例。在大约一半的病例中，可以识别出与PG相关的全身性疾病；这些疾病通常是炎症性肠病、内分泌疾病、类风湿关节炎和血液系统疾病。另外，PG可能是特发性的或可作为定义某些罕见综合症的一部分，如化脓性关节炎、PG和痤疮（称为PAPA综合症）。
典型的PG症状是无菌性的皮肤脓疱，大多数情况下位于腿部，特征为中性粒细胞浸润。在溃疡型PG亚型中，脓疱会形成伴有紫色边缘的疼痛性溃疡和中心区域的坏死并渗出脓液，而在增殖型PG亚型中，同样的脓疱则导致侵蚀性病变。脓疱形式的PG，无论是作为大疱性病变（大疱性PG）还是作为多个脓疱（脓疱性PG），都是偶发的。进一步的皮肤外病变可以涉及皮下脂肪组织，表现为脂膜炎，以及眼部的角膜溃疡。内部器官，如骨骼或肺部，很少受到影响。很少有研究描述了PG患者的口腔内和唇部溃疡。
诊断需要同时满足两个主要标准（临床病变的存在和其他可能病因疾病的排除，基于医疗史和临床发现）以及至少两个附加标准，包括微生物学测试结果和组织学检查，后者对于鉴别诊断尤为重要。组织学检查结果更多地用于排除其他疾病而不是确认诊断，因为研究显示仅有7%的活检样本显示出特定特征，例如真皮中的中性粒细胞浸润、血管炎迹象以及血管旁免疫球蛋白或补体因子的积累。PG的标准治疗是使用全身性类固醇，尽管对于耐药病例，达普松是一种替代疗法。局部类固醇特别适用于管理口腔溃疡。
大多数患者报告了一个触发因素，该因素启动或恶化了疾病。病理性现象（pathergy phenomenon），即对机械性创伤（如手术、刺伤或咬伤）等刺激的异常反应，是PG的一个典型发现。当需要进行手术时，证据表明基于皮质类固醇的预防措施可能会降低因手术创伤引发的PG相关病变的风险，尽管对于接受牙科手术的PG患者没有具体的指南。2007年，有作者在一个临床案例中报告了上颌窦在拔牙后出现PG病变的情况；他们得出结论认为预防性皮质类固醇可能有助于外科手术。2017年，Bissonnette及其同事进一步建议，如果没有伴随医学诱导的免疫抑制或术前皮质类固醇，应避免对PG病变进行手术清创，因为手术可能会加重皮肤PG。
鉴于这种疾病的稀有性和已建立的口腔手术指南的有限可用性，在这个临床案例中，我们的目标是报告一例具有PG诊断的年轻患者在未接受并发免疫抑制治疗的情况下进行侵袭性牙周病的牙科管理，该患者需要多次牙齿拔除和龈成形术。我们在肌肉注射皮质类固醇预防治疗后进行了手术，以减少引发PG相关口腔病变的潜在风险。我们还报告了随后的义齿修复，最终达到了临床上成功的结局。
病例报告
2015年10月，一名22岁的男性患者由其全科医生转介至我们的诊所（米兰大学圣保罗医院牙科诊所，意大利米兰），进行牙周评估。该患者患有乙型肝炎，并在3年前被诊断为皮肤型坏疽性脓皮病（cutaneous Pyoderma Gangrenosum, PG）。自那时起，他间歇性地接受了使用地塞米松和达普松的全身类固醇治疗。就诊时，他正在使用达普松，但几周后他的专科医生暂停了该药物的使用。
口腔检查显示，患者牙列缺损，余留牙状况不佳，根据Miller分类标准，这些牙齿III级松动，伴有严重的牙龈炎症和轻柔探针触碰时出血。患者的口腔卫生依从性差，并报告刷牙时有严重疼痛（图1A）。全景X光片显示严重的牙槽骨丧失，与临床情况一致（图1B）。我们制定了以下治疗计划：分两个阶段拔除所有剩余的牙齿（先上颌，然后下颌）以及延迟制作上下颌全口义齿。
图1
患有侵袭性牙周病的患者。A. 基线时获取的口腔内照片。B. 基线时获取的全景X光片。
在拔牙时，由于患者在过去的几周内未接受任何PG的系统治疗，我们在手术前20分钟肌内注射了8毫克的倍他米松（Bentelan，Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite）。在手术前，患者立即用0.2%的葡萄糖酸氯己定漱口水（Clorexisan 0.2%，Olcelli Farmaceutici）漱口，然后我们通过给予2%的盐酸甲哌卡因加1:100,000肾上腺素进行局部麻醉。我们无需切开翻瓣或进行骨切除术就拔除了所有牙齿。我们用丝线进行了缝合。术后，我们向患者提供了术后指导，并建议他在接下来的两周内每天两次用0.2%的葡萄糖酸氯己定漱口水漱口，并每天三次将1%的氯己定凝胶涂抹在伤口上两周。我们保存了拔下的牙齿在10%的甲醛中以供组织学分析。一周后，软组织完全愈合后，我们拆除了缝线（图2）。在每周的随访中，患者没有抱怨任何疼痛或不适。
图2
拔牙后组织的愈合情况。A. 正面视图照片。B. 上颌牙弓的咬合面视图照片。C. 下颌牙弓的咬合面视图照片。
下颌拔牙一个月后，软组织似乎已经完美愈合，但在第三象限，牙龈重塑导致了一块黏膜瓣，这会妨碍正确制作下颌义齿。因此，我们在受影响区域进行了牙龈成形术（图3A和3B），并使用了相同的预给药方案，即肌内注射倍他米松。进行了缝合（图3C）。我们向患者提供了与拔牙相同的术后指导。我们将切除的牙龈保存在4%的甲醛溶液中以供组织学分析。两周后，在拆除缝线时，我们观察到一个缝线位置的小溃疡。我们用1%的氯己定凝胶每天三次涂抹伤口两周来治疗该病变，三周后溃疡完全愈合（图3D）。因此，我们认为患者可以开始修复阶段。
图3
第三磨牙区的术前修复手术。A. 干预前的牙龈瓣口腔内照片。B. 去除牙龈组织后的龈成形术口腔内照片。C. 缝合的口腔内照片。D. 手术后软组织愈合的口腔内照片。
我们制取了藻酸盐印模，并制作了个性化托盘。一周后，我们使用聚硫基印模材料（Permlastic Regular，Kerr Italia）获取了最终印模。两周后，我们进行了义齿试戴，并调整了它们与患者的贴合度。再过两周，我们完成了义齿的制作并交付给了患者，他对结果非常满意。
在接下来的三个月里，我们每两周进行一次随访，必要时调整义齿基托。每次访问时，我们仔细检查口腔黏膜，以发现潜在的创伤性病变。三个月时，在下颌左侧前穹窿处出现了一个疼痛的创伤性溃疡。我们修正了义齿基托，并指示患者每天三次在伤口上涂抹1%的氯己定凝胶两周。两周后，溃疡完全愈合。两年后的随访中，患者的黏膜健康，义齿完全吻合（图4）。
图4
两年随访。A. 完成后的上颌义齿照片。B. 完成后的下颌义齿照片。C. 患者佩戴义齿的照片。D. 患者佩戴义齿的口腔内照片。
牙科组织学检查是在牙齿处理后进行的研磨切片，并进一步用甲苯胺蓝和吡罗宁黄染色，结果显示牙釉质和牙本质的正常结构（图5A和5B），尽管某些牙齿存在脱矿和龋坏区域。在根冠部分，明显的牙石沉积可见。当可见时，根尖部的牙周韧带未显示出任何炎症细胞浸润（图5C）。牙龈组织的组织学检查是在将软组织活检标本嵌入石蜡并用苏木精和伊红染色后进行的，结果显示密集的混合性炎症浸润，以大量中性粒细胞和淋巴细胞为主（图5D）。
图5
硬组织和软组织的显微镜检查。A. 釉质和牙本质结构得以保存（甲苯胺蓝和吡罗宁黄染色，放大倍数0.5）。B. 典型的牙本质小管（甲苯胺蓝和吡罗宁黄染色，放大倍数40）。C. 牙周韧带未见炎症细胞浸润（甲苯胺蓝和吡罗宁黄染色，放大倍数40）。D. 在牙龈组织中可检测到炎症细胞浸润（苏木精和伊红染色，放大倍数60）。注：mm: 毫米；μm: 微米。
讨论
在我们的病例报告中，我们描述了一位患有坏疽性脓皮病（Pyoderma Gangrenosum, PG）和侵袭性牙周病的患者的治疗过程，该患者需要多次拔牙和修复康复。关于PG的口腔表现，文献报道较少，这是一个罕见的临床发现。Hernández-Martín及其同事16报道了一例84岁女性的案例，她有不伴有皮肤病变的PG口腔溃疡，在使用口服类固醇治疗几周后溃疡愈合。Verma及其同事17报道了一例65岁女性的案例，她有皮肤病变和舌头上的深部溃疡，这些病变与PG有关，并成功地通过霉酚酸酯治疗。研究者还报告了PG患者涉及舌头、腭、唇、颊黏膜、牙龈和扁桃体的不规则、疼痛的大口腔病变。5,18-22
关于牙周组织的受累情况，Paramkusam及其同事6报道了一例42岁女性的案例，她被诊断为PG皮肤病，正在接受类固醇、达普松、环孢素以及氯己定葡糖酸盐和甲硝唑凝胶的治疗，且有皮肤病变和位于右侧前硬腭的单个溃疡。这个溃疡与上颌前牙（编号12和13）的严重牙周病变相关，这些牙齿有III级松动度。6 患者接受了编号12和13牙齿的拔除，医生指示她在病变处每天三次涂抹甲硝唑软膏，并每天三次用含氯己定的漱口水漱口，此外还需服用全身性泼尼松龙和达普松。6 两周后，左下磨牙区出现了新的溃疡，该溃疡与腭部溃疡一起在6周后愈合。6 Marzano及其同事2报道了一例18岁男性的严重牙周病案例，他患有PG，表现为大多数牙齿的支持骨丧失和下颌萎缩。然而，在我们和上述引用的案例中，无法得出结论性讨论，即侵袭性牙周病是PG的表现或后果，还是一个独立同时存在的状况。
尽管PG的口腔受累是一个不常见的发现，牙科护理从业者仍需识别这种疾病并治疗这类患者，必要时进行准确的牙周治疗、拔牙和口腔修复。由于PG的稀有性，很大程度上阻碍了针对这些患者的口腔手术指南的发展，现有的指南仍然属于个案性质。因为手术可能因病理性现象（pathergy）成为PG病变的触发因素，当需要进行手术干预时，现有证据（主要与非口腔和广泛性手术相关）建议使用类固醇治疗，形式为伴随医学诱导的免疫抑制或术前给予皮质类固醇。13,23,24
2015年的一项关于术后PG的系统综述，涉及到乳房、胸心或腹部手术，得出结论认为需要仔细跟踪伤口愈合情况，对于乳房手术，围手术期的泼尼松可以预防手术部位的PG相关病变。24
虽然针对PG患者的口腔手术没有具体的指南，但似乎合理采用相同的标准。Tallon及其同事13描述了一例在拔牙后发展为上颌窦PG病变的情况，并建议在必要的手术干预中使用预防性皮质类固醇。这一建议与大多数关于PG患者的轻微口腔手术（如口腔活检或拔牙）的临床报告结果一致。12 Paramkusam及其同事6在拔牙后不久选择了使用泼尼松龙和达普松的药物治疗。在其他研究中，16,25 在粘膜活检时，患者已经在接受用于其全身状况的类固醇治疗。在另一例中，患者有类似PG的病变需要进行口腔活检，10 但研究人员未详细说明特定的干预措施。
基于现有文献12,13,24，并且在缺乏既定的口腔手术指南的情况下，我们通过在口腔手术前肌内注射倍他米松来进行类固醇为基础的预防，以防止潜在的术后PG病变。这是因为PG是一种自身炎症性皮肤病，它可以由手术创伤触发，并对类固醇疗法有反应。研究者记录了手术后发生PG病变的风险，与此一致的是，如前所述，现有知识支持在需要手术干预时使用围手术期类固醇疗法。12,13,24
从生物学角度来看，糖皮质激素通过干扰关键的炎症通路（如核因子kB和激活蛋白1）产生抗炎和免疫抑制效果26，并特别地通过抑制中性粒细胞的激活、趋化性、粘附、移行、凋亡、氧化爆发和吞噬作用来发挥作用。27 此外，我们进行了缝合并开具了局部应用抗菌剂（氯己定）以防止伤口感染。在这个案例中，该协议导致了成功的愈合和无并发症，从而支持了在患者未接受并发免疫抑制治疗的情况下，在口腔手术前使用预防性皮质类固醇以降低发生PG相关病变风险的有效性，这也得到了Tallon及其同事12的建议支持。尽管如此，我们长期密切跟踪了修复康复，以检测潜在的病变或创伤。
组织学检查显示，牙龈软组织中含有大量中性粒细胞和淋巴细胞，这是牙周病的一个典型发现。从组织学角度看，无法区分慢性牙周炎和侵袭性牙周炎，因为这两种形式都具有相似的组织学特征，即以中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞为主的炎症浸润。随着时间的推移，炎症会导致不同程度的牙周破坏，临床结局各异（从病理性的牙周袋到牙齿松动，最终可能导致牙齿脱落），这取决于宿主尚未完全明确定义的个体易感性。本案例中患者的口腔内临床状况，结合软组织的组织学发现、他的年轻年龄以及牙周破坏的严重程度，支持侵袭性牙周病的诊断。后者可能受到患者全身状况的影响，尽管关于PG与侵袭性牙周炎之间的关联的确切陈述仍在争论之中。
未来牙科护理从业者的方向不能排除包括对PG患者的定期和准确的口腔检查，旨在排除粘膜病变和牙周病，其结果将大大受益于早期诊断和治疗。特别是，对于这些患者来说，良好的计划牙周支持治疗以预防口腔疾病显得尤为重要，这对于保持口腔健康；减少患病牙齿的数量和年轻时拔牙的需求（如本案例中所发生的）；以及整体上维持令人满意的生存质量至关重要。
结论
牙科医生应当意识到坏疽性脓皮病（Pyoderma Gangrenosum, PG）可能以粘膜溃疡和牙周病的形式影响口腔。牙科治疗并非没有风险；特别是牙科手术可能会成为PG病变的潜在触发因素。如本案例所示，当需要进行轻微的口腔手术时，预防性使用类固醇可能有助于降低发生PG相关病变的风险，特别是在患者尚未接受免疫抑制治疗的情况下。术后随访访问至关重要，可以仔细检查术后粘膜愈合情况、评估修复康复的贴合度，并及早发现潜在的病变。未来的研究，包括在更大人群中的临床试验，应该集中于更好地阐明这种预防方法在防止病变发生方面的有效性。
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作者：Daniela Carmagnola, Alberto Pispero, Elena Canciani, Claudia Dellavia, Christian Barbieri, Giovanni Lodi, Elena Maria Varoni
翻译：口腔医学网（微信号：aikouqiang）
声明：本文翻译自国外病例展示，内容来源于网络公开数据，仅用作口腔行业人士进行专业技术交流用途，仅代表原作者个人观点，不构成任何医疗建议。个体有差异，如有不适请至线下医疗机构就诊。如有翻译错误之处敬请指正，内容以原文为准。
原文：https://doi.org/10.1016/j.adaj.2018.04.025
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