原标题：Masqueraders of angioedema after a dental procedure
患者，女，4岁，直到2019年6月13日早晨都处于她平常的健康状态，在完成左侧中切牙的根管治疗（牙齿脓肿）后，患者出现急性面部和唇部肿胀（图1A）。在手术过程中，使用了利多卡因进行局部麻醉，使用次氯酸钠进行根管冲洗，氢氧化钙/碘仿糊剂用于根管治疗，并在根管治疗后使用了洗必泰漱口水。在牙科操作期间，患者脸部和口腔接触到了乳胶材料，并且患者正因牙齿脓肿而口服阿莫西林第5天。手术过程中没有给予非甾体抗炎药（NSAIDs）。手术完成后几分钟内，患者左上唇明显肿胀。患者没有出现任何荨麻疹（或皮疹）、瘙痒、呼吸困难、吞咽困难或胃肠道症状。牙科诊所紧急启动了急救程序，患者接受了0.15毫克肌肉注射肾上腺素和25毫克肌肉注射苯海拉明，但肿胀并未减轻。随后，她被转至附近的急诊室。
在急诊室中，患者体温正常，生命体征稳定，没有呼吸困难。她接受了40毫克（约2毫克/千克）口服泼尼松龙和150毫克口服雷尼替丁，但未见改善。此时，她的左侧上唇肿胀已发展为严重的双侧上唇（左侧比右侧更重）和脸颊肿胀（图1A），除此之外没有发现其他症状或异常体征。鉴于肿胀的进展，她被收入儿科住院部，在大约8小时后，即初次就诊后，她接受了第二剂量的肌肉注射肾上腺素（0.2毫克）和25毫克口服苯海拉明，但仍未见好转。此时，过敏/免疫学服务介入，以评估面部和唇部肿胀的原因并推荐治疗方案。患者有间歇性哮喘病史，但没有其他过敏性疾病的历史，如荨麻疹、血管性水肿或药物过敏。她没有家族史上的血管性水肿或过敏性疾病。检查时，患者的脸颊、眼睑和上唇可见明显肿胀。没有明显的口腔咽喉部肿胀、呼吸困难、喘鸣或腹部触痛。
图1
（F）卡通插图展示了一个可能的路径，次氯酸钠（黄色箭头）可能由此路径造成唇部肿胀和唇黏膜溃疡。如同前述，患者左侧中切牙的根管是暴露的，这可能允许次氯酸钠根管冲洗液通过根管进入，向下流动，并通过重力作用从邻近的唇黏膜中流出，沿途造成组织损伤和相关肿胀。
牙科手术后的面部和唇部肿胀涵盖了广泛的鉴别诊断，包括过敏性和非过敏性原因。常见的过敏原因包括即时超敏反应和组胺介导与缓激肽介导的血管性水肿；而非过敏原因则包括创伤、感染以及特发性状况，如肉芽肿性唇炎和腺性唇炎（表11-13）。鉴于这位患者的面部和唇部肿胀是在牙科工作后立即发生的，我们的初步鉴别诊断之一是考虑她对根管治疗期间接受的某种药物产生过敏性的组胺介导的血管性水肿。洗必泰过敏在围手术期逐渐被认识，并且在牙科环境中也有报道。即时对利多卡因的超敏反应尽管极为罕见，但也有所报告。同样，乳胶即时超敏反应虽然自从引入无粉手套后变得不常见，但仍持续被报道为潜在的过敏反应原因。我们并未将阿莫西林视为主要的即时超敏反应潜在原因，因为患者在牙科手术当天正在进行阿莫西林疗程的第5天。对药物的即时超敏反应通常发生在暴露后几分钟到一小时内。氢氧化钙/碘仿糊剂是用于乳牙根管填充的常用材料。我们未能找到有关这种材料可能引起超敏反应的任何报告。最后，次氯酸钠根管冲洗不含通常诱发超敏反应所需的抗原性肽或蛋白质，因此我们认为这种材料与她目前的症状关联不大（参见下面的讨论部分）。然而，使即时药物超敏反应在鉴别诊断中可能性降低的因素包括患者对多种药物无反应，包括两次肌注肾上腺素、两次苯海拉明、雷尼替丁和泼尼松龙。当我们被咨询时（大约从初次就诊后8小时），我们预期如果她是即时药物超敏反应，她的肿胀应该已经改善或至少保持稳定。类似地，考虑到患者对肾上腺素无反应以及缺乏心肺或胃肠症状，过敏性休克的可能性极小。
在这一点上，我们的其他鉴别诊断包括特发性（自发性）组胺介导的血管性水肿与缓激肽介导的血管性水肿，其中包括遗传性血管性水肿（HAE）、获得性血管性水肿以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）相关的血管性水肿。区分血管性水肿是否由组胺介导还是缓激肽引起的关键特征存在。组胺介导的特发性血管性水肿被认为与自发性荨麻疹属于同一临床实体，可以伴有或不伴有荨麻疹。大约10%的组胺介导的特发性血管性水肿仅表现为血管性水肿。相比之下，缓激肽介导的血管性水肿从不会伴有荨麻疹，但偶尔会出现边缘性红斑。组胺介导的血管性水肿通常是瘙痒的，具有快速发作和较短的症状持续时间（24-48小时），并且对抗组胺药、肾上腺素和皮质类固醇有良好反应。相反，缓激肽介导的血管性水肿是非瘙痒的，通常有较慢的发作和较长的症状持续时间（3-4天），并且只对靶向缓激肽途径的药物有反应，包括C1酯酶抑制剂、依卡替班和埃卡拉肽。新鲜冷冻血浆也可以有效地终止HAE发作，但在某些情况下可能会急性加剧病情；因此，需要谨慎。氨甲环酸已被用作HAE的按需和预防性治疗，但由于其使用证据有限且疗效似乎较低，目前不被视为一线治疗。
鉴于我们的患者对抗组胺药、肾上腺素和皮质类固醇无反应，特发性组胺介导的血管性水肿似乎不太可能，不过考虑到她可能对高剂量抗组胺药有反应，我们无法完全排除这一可能性。缓激肽介导的血管性水肿此时仍保留在鉴别诊断中，尽管HAE较少在无家族史的情况下新发（约25%的病例），获得性血管性水肿通常发生在年龄较大的个体中，而ACE-I诱导的血管性水肿在这种情况下可以排除，因为患者从未服用过ACE-I。
我们建议检测血清嗜碱粒细胞素水平以排除过敏性休克，检测C4水平和C1抑制剂抗原及功能以评估遗传性血管性水肿（HAE）的可能性，进行全血细胞计数以查看是否存在嗜酸性粒细胞增多，以及进行全面代谢面板检测进行总体评估。鉴于当地医院缺乏用于HAE的救援药物，我们还建议将患者转至我们医院。到达我们医院后，患者进一步接受了大剂量的西替利嗪、雷尼替丁、孟鲁司特和泼尼松治疗，但在接下来的24小时内肿胀并未缓解。由于对用于治疗组胺介导血管性水肿的各种药物无反应，以及担心肿胀可能进一步影响上呼吸道，患者随后经验性地给予了依卡替班，作为潜在的HAE首次发作的处理。对于12岁以下儿童，美国批准的HAE按需治疗唯一选项是血浆衍生的C1酯酶抑制剂。然而，当时我们医院库存的唯一HAE按需药物是依卡替班，一种缓激肽B2受体拮抗剂。鉴于依卡替班在欧洲被批准为2岁及以上儿童HAE的按需药物，我们决定给患者按照体重推荐剂量给予10mg依卡替班。她在接下来的12小时内分三次共接受了10mg依卡替班，肿胀没有明显改善。鉴于她的肿胀没有恶化，且无呼吸困难或吞咽困难，两天后她被允许出院。血清嗜碱粒细胞素、C4、C1抑制剂抗原及功能的测量结果均为阴性。此外，C1q水平和因子XII测序，分别在之后的时间点测量以评估获得性血管性水肿和正常C1抑制剂的HAE，结果也没有提供线索。
我们在这个患者身上开始了大剂量H1抗组胺药与每日H2组胺阻断剂及孟鲁司特的治疗试验，如果她对这一干预有临床反应，则组胺介导的血管性水肿将是可能的诊断。然而，她对这些药物完全没有反应，这让我们怀疑是HAE，因为HAE对大剂量抗组胺药无反应。牙科手术等外科手术也是HAE的经典触发因素。在看到对10mg依卡替班无反应后，我们决定再给予两剂依卡替班（总共30mg），以便更明确地排除HAE，因为最大剂量是在25小时内给予3剂。由于患者即使在总共30mg依卡替班下肿胀仍未改善，我们认为HAE的可能性非常低。此外，我们患者的HAE相关检查结果无异常，她本人及其家族均无血管性水肿历史。此时，已经最小化了药物过敏、组胺介导的血管性水肿和HAE作为其表现原因的可能性，因为治疗这些状况的药物未能缓解她的症状，我们决定让她安全出院，因为她的肿胀没有进一步进展。
出院后的三天内（从初次就诊后的第三至第六天），患者的面部肿胀逐渐消退，但左侧上唇的肿胀持续存在（图1B），并且完全恢复花了超过两周时间（图1C）。另外，在第十天，患者母亲在患者左侧上唇内侧黏膜上发现了溃疡（图1D），这是在初次就诊时因显著的唇肿胀而无法检查的区域。溃疡的位置排除了它是由于无意咬伤的可能性。在后续的门诊中，患者进行了利多卡因和洗必泰的皮肤和皮内测试，结果均为阴性。乳胶IgE测试结果也是阴性的。这些结果，加上上述理由，进一步降低了她的反应是由于即时药物超敏反应的可能性。
她面部肿胀的长时间持续（6天）进一步提示并非即时超敏反应、组胺介导的血管性水肿，甚至也不太可能是HAE，因为这些情况很少会持续超过3到4天。她左侧上唇肿胀的持续时间（超过两周）以及内唇溃疡的发现进一步表明，我们应该积极考虑那些能够模仿血管性水肿的鉴别诊断（表1）。通常伴有皮疹的疾病，如接触性皮炎、荨麻疹性血管炎、Morbihan病和皮肌炎，在我们的患者中不太可能，因为她的表皮并未受到影响。系统性疾病，如伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物性皮疹（DRESS）、甲状腺功能减退和全身毛细血管渗漏综合征，也可以排除，因为患者只有局部肿胀，没有体重变化或全身症状。感染性原因，如软组织感染，鉴于缺乏疼痛、红斑或感染的全身迹象，不太可能。Gleich综合征不太可能，因为我们的患者没有外周嗜酸性粒细胞计数升高。上腔静脉综合征不太可能，因为患者的肿胀非常迅速，且她没有呼吸困难或声音嘶哑。肉芽肿性唇炎是一种罕见的、特发性疾病，影响唇部，但该病是慢性、持久和复发性的，不会出现面部肿胀。腺性唇炎是一种影响小唾液腺的罕见特发性疾病，通常影响老年人，几乎总是影响下唇而不是上唇或面部。
表1
最后，我们考虑了医源性血管性水肿的模仿者，包括皮下气肿和次氯酸钠毒性。医源性皮下气肿发生在空气泡或其他气体从气动设备进入皮下组织时。空气可以通过各种筋膜平面扩散，涉及胸部、腹壁、会阴区、四肢，最常影响颈部或面部，造成类似血管性水肿的状况。皮下气肿在根管治疗等牙科手术后有报道，例如根管切除术。大约一半的案例中使用了气动牙科设备，并被认为是皮下气肿的来源。大多数与牙科相关的皮下气肿，虽然令人担忧，但无痛且在3到10天内自发消解，无并发症或不良后果。通过检查发现的捻发音，即在触摸时气体推动通过组织产生的特征性爆裂感，可以临床诊断。在不确定的情况下，可以进行超声波或放射成像来确定皮肤下是否有空气。我们怀疑患者的面颊（以及部分唇部）肿胀是由于皮下气肿，因为她无痛的肿胀在自发消解前持续了6天。此外，在她急性发作之前，患者经放射学确认的牙尖周（牙齿）脓肿和伴随的组织破坏允许空气从牙科器械通过暴露的根管进入面部邻近的软组织（图1E）。然而，我们不能确凿地做出这一诊断，遗憾的是，由于我们对肿胀过敏原因的偏执关注，在初次就诊时没有对面部肿胀进行触诊或成像以识别捻发音或空气的存在。
就像患者的内唇溃疡和持续超过两周的左侧上唇肿胀（图1B-D），远远长于她的面颊和右侧唇肿胀，牙科文献中有次氯酸钠根管冲洗在牙科手术中导致可变的黏膜溃疡和唇部及面部肿胀的病例报告。许多这些报告假设肿胀归因于超敏反应，但我们认为肿胀（和溃疡）是由坏死和组织损伤造成的，因为次氯酸钠是一种氧化剂。此外，次氯酸钠不含通常需要引发超敏反应的肽或蛋白质。次氯酸钠导致的组织损伤和相关潜在肿胀、溃疡和/或瘀斑的程度取决于与次氯酸钠接触的程度和次氯酸钠的浓度。肿胀通常会持续几周。次氯酸钠造成的组织损伤通常伴有疼痛，但在我们患者的情况下，局部利多卡因可能掩盖了疼痛。我们认为次氯酸钠毒性是一个独特但合理的解释，可以解释患者持续时间更长的左侧唇肿胀和溃疡。虽然在皮下气肿的情况下，被困的空气或气体会浮起，次氯酸钠是一种液体，随重力流动，因此它可能通过暴露的根管流到相邻的唇黏膜上，通过重力作用造成出口处的坏死性溃疡（图1F）。或者，次氯酸钠根管冲洗在牙科手术中意外直接溅到内唇黏膜上可能造成了溃疡，但鉴于手术过程中该区域被牙科橡皮障覆盖，这种可能性似乎较小。然而，我们没有确定的方法来证明她持续时间更长的左侧上唇肿胀和内唇溃疡是由次氯酸钠毒性引起的，因为没有实验室或体检结果对此不良事件具有特异性。
总之，我们希望这个复杂的案例能说明在牙科或口腔手术后出现急性面部和/或唇肿胀的患者需要考虑的广泛鉴别诊断。除了实验室检查和治疗试验排除过敏原因外，还必须考虑罕见的非过敏性原因。我们建议始终进行触诊以寻找捻发音，并考虑成像，即使在强烈怀疑血管性水肿的病例中，尤其是在药物抵抗性血管性水肿的病例中。我们也建议仔细检查内唇，如果肿胀不阻碍这样做的话。这段翻译详细解释了对患者面部和唇部肿胀的深入探讨，包括一系列鉴别诊断和对可能的医源性原因的考虑，旨在揭示复杂病例背后的潜在机制。
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作者：Ivan T. Lee,Masaki Awata,Sara H. Kleinman,Yaël Gernez
翻译：口腔医学网（微信号：aikouqiang）
声明：本文翻译自国外病例展示，内容来源于网络公开数据，仅用作口腔行业人士进行专业技术交流用途，仅代表原作者个人观点，不构成任何医疗建议。个体有差异，如有不适请至线下医疗机构就诊。如有翻译错误之处敬请指正，内容以原文为准。
原文：https://doi.org/10.1016/j.anai.2020.03.008
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