PARP抑制剂（PARPi）的出现改变了卵巢癌的治疗模式。随着多项研究证据证实PARPi维持治疗的获益，卵巢癌的治疗目前已经形成“手术+化疗+维持治疗”的全程管理模式，进一步改善了卵巢癌患者的生存情况。
奥拉帕利作为全球首个获批上市的PARPi，在晚期卵巢癌的一线维持治疗中先后开展了SOLO1、PAOLA-1、DUO-O等多项Ⅲ期临床研究[1-3]。随着研究数据的累积， 晚期卵巢癌的精准一线维持治疗策略也越来越明确。对于BRCA突变（BRCAm）患者，SOLO1研究长期随访结果证实相较于安慰剂，奥拉帕利的维持治疗可显著延长患者的总生存期（OS），随访7年，中位OS（mOS）为：NR vs 75.2个月，HR 0.55（95%CI 0.40-0.76），7年生存率提升20.5%[1]。对于同源重组修复缺陷（HRD）阳性患者，PAOLA-1研究长期随访结果证实，相较于贝伐珠单抗单药，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的维持治疗可显著延长患者的总生存期，mOS为：75.2个月 vs 57.3个月，HR 0.62（95% CI 0.45-0.85），5年生存率提升17.1%[2]。这两项研究结果表明对于BRCAw或HRD阳性的卵巢癌患者，奥拉帕利的维持治疗可明显延长患者的总生存期，提升患者生存率。
然而，目前国内外缺乏奥拉帕利单药一线维持治疗BRCA野生型（BRCAwt）/HRD阳性卵巢癌患者的证据。针对这一未满足的临床需求，来自中国11家大型三甲医院的研究团队开展了一项回顾性分析，旨在评估奥拉帕利单药在该人群中的疗效和安全性。研究结果显示，对于新诊断晚期BRCAwt/HRD的卵巢癌患者，奥拉帕利单药一线维持治疗显示出良好的无进展生存期（PFS）与安全性结果[4-5]。这一研究结果填补了奥拉帕利单药维持治疗一线BRCAwt/HRD阳性卵巢癌患者中的证据空白，为临床决策提供了依据。本文特别邀请到来自孙逸仙纪念医院的林仲秋教授和李晶教授，从研究者的角度对研究数据进行解读，与读者共享。
本期特邀专家——林仲秋 教授
中山大学二级教授、一级主任医师、首届名医、博士研究生导师
孙逸仙纪念医院妇产科教授
澳门医学专科学院院士
澳门镜湖医院妇产科顾问医师
中国抗癌协会宫颈癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会腹膜癌专业委员会副主任委员
中国医师协会整合医学分会妇产科专业委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会副主任委员
中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副主任委员
人卫出版社全国统编教材临床医学专业《妇产科学》第6,10版编委、第7-9版副主编，高教出版社成人教育《妇产科学》主编，《宫颈癌手术技巧图解》、《外阴癌2016 林仲秋观点》、《外阴癌2024林仲秋观点》、《逸仙妇瘤化疗手册》、《逸仙妇瘤诊治流程》、《逸仙妇瘤围手术期处理》等30多部医学专著主编。
本期特邀专家——李 晶 教授
中山大学孙逸仙纪念医院妇瘤专科， 主任医师，博士
哈佛医学院Dana Farber癌症中心访问学者
广东省医学会妇科肿瘤学分会第一届青年委员会副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会妇科学组副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤腹腔热灌注化疗规范化应用培训基地负责人
广州抗癌协会卵巢癌专委会副主任委员
中国抗癌协会腹膜肿瘤整合康复委员会常委、腹膜癌专委会委员
日本肿瘤学会(Japanese Society of Medical Oncology, JSMO) 学术委员会委员
强生全国青年医师手术视频比赛第一名
《逸仙妇瘤-化疗手册》主编
主要从事卵巢癌等腹膜播散性妇科肿瘤的手术和综合治疗。针对卵巢癌，带领团队探索形成了我国临床实践可用的腹腔热灌注治疗模式和系统用药方案，编写我国首部《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床中国指南》，相关成果获得广州市临床重大技术项目资助并在妇产科顶级刊物BJOG发表，年完成卵巢癌细胞减灭术-腹腔热灌注化疗300余人次，目前为中国抗癌协会唯一授权的妇科肿瘤腹腔热灌注化疗规范化应用培训基地主要负责人
以第一和通讯作者发表SCI论文32篇、相关成果已被ASCO指南引用，主持国家自然科学基金1项、省级基金3项
研究设计
研究结果
患者基线情况
研究共纳入50例自2018年8月至2022年4月接受奥拉帕利一线维持治疗的患者，病理类型均为高级别浆液性癌；诊断时的中位年龄为54岁（范围：26~77岁）。其中20%的患者接受了新辅助化疗；35例（70%）患者达到满意减瘤；所有患者术后接受HRD检测，检测结果均为BRCAwt/HRD阳性。术后，84%患者接受了6至8个周期的含铂化疗，其中66%化疗后达到完全缓解（CR）。从最后一个化疗周期完成到维持治疗开始的中位时间为6周（范围：1至12周）。
表 1 患者基线特征
疗效分析
中位随访时间为16个月（范围：2~50）。研究结果显示，在BRCAwt/HRD阳性的卵巢癌患者中，采用奥拉帕利单药维持治疗1年PFS率可达75.2%（95%CI，63.4~89.2），2年PFS率为48.0%（95%CI，28.7~65.0）。中位PFS为21.0个月（95%CI，13.8~28.2，图1A）。中位OS未达到（图1B）。这与既往PARPi维持治疗在BRCAwt/HRD卵巢癌患者中的研究结果相似，如PRIMA研究中尼拉帕利的1年PFS率为68%，中位PFS为19.4个月；ATHENA-MONO研究中卢卡帕利的1年PFS率为65.6%；中位PFS为20.3个月。这些结果表明，奥拉帕利单药维持治疗在BRCAwt/HRD卵巢癌患者中同样具有良好的疗效。
此外，本研究发现，手术后无残余肿瘤和化疗完全缓解是预后良好的独立因素。这与既往研究结果一致，强调了多学科团队的精细手术和标准化化疗在提高患者预后中的重要性。
表 2 无进展生存期的单变量和多变量分析
在22例复发患者中，16例患者复发后治疗数据可及：中位至首次后续治疗时间（TFST）为12.5个月（95%CI，6.0~28.0）。其中有14例（87.5%）患者复发后的首次化疗方案为铂类化疗，2例患者再次接受PARPi维持治疗（图2）。
安全性分析
在安全性方面，研究中50例患者的奥拉帕利的起始剂量均为300mg bid，所有患者均耐受良好，未发生严重不良事件。仅有16%的患者需要剂量调整，主要原因为贫血，但均未因不良反应停药。这与既往SOLO-1研究中的安全性数据相似。本研究为对真实世界患者的回顾性分析，相较于临床试验，临床实践中医生对PARPi毒性的管理可能更为灵活，更倾向于剂量调整而非停药。
表 3 不良反应总结
结论
使用PARPi进行维持治疗已经成为新诊断卵巢癌治疗中不可或缺的一部分。本项研究首次提供了奥拉帕利单药作为新诊断的BRCAwt/HRD卵巢癌患者维持治疗方案在真实世界应用的安全性和有效性证据。从而为一线BRCAwt/HRD患者提供了一个可行的治疗选择。
专家点评
由于卵巢癌预后较差，为了延长患者的整体生存，目前妇瘤医生不断探索、优化晚期新诊断卵巢癌的一线治疗策略。随着研究数据的报道，PARPi一线维持治疗的精准之路也越来越明确。对于新诊断晚期卵巢癌患者，不同基因状态PARPi一线维持治疗获益程度有差异，其中BRCAm患者获益最佳，其次是HRD阳性的患者，最后是HRD阴性的患者。对于BRCAm患者，SOLO1研究长期随访结果证实相较于安慰剂，奥拉帕利的维持治疗可显著延长患者的总生存期，中位OS数据为：NR vs 75.2个月，HR 0.55，7年生存率提升20.5%[1]。对于HRD阳性患者，PAOLA-1研究长期随访结果证实，相较于贝伐珠单抗单药，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的维持治疗可显著延长患者的总生存期，中位OS数据为：75.2个月 vs 57.3个月，HR 0.62，5年生存率提升17.1%[2]。SOLO1、PAOLA-1研究OS数据的披露，分别提示了BRCAm人群及HRD阳性患者接受PARPi±贝伐珠单抗一线维持治疗的显著获益。
自从PARPi维持治疗的概念在卵巢癌临床中实践的地位得到认可后，临床医生希望所有BRCAm的患者，或BRCAwt/HRD阳性的患者，以及HRD阴性的患者都有相应的维持治疗方案，把术后化疗后的治疗空档期补上。然而，当时国内外均缺乏奥拉帕利单药一线维持治疗BRCAwt/HRD阳性患者的证据。本项研究结果显示对于BRCAwt/HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者，接受奥拉帕利单药一线维持治疗能够表现出优异的疗效与安全性，填补了奥拉帕利单药在此类人群中的数据空白。我们期待正在开展中的Ⅲ期RCT研究MONO-OLA1[6]进一步夯实奥拉帕利在BRCA野生型新诊断晚期卵巢癌患者中单药维持治疗的疗效与安全性证据，为更多卵巢癌患者带去长生存的希望。
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排版编辑：肿瘤资讯-邓文普
