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病例分享：上海交通大学医学院附属瑞金医院 何子锐教授
病例点评：上海交通大学医学院附属瑞金医院 郑民华教授
外科手术切除是胃肠间质瘤（GIST）最主要和最有效的治疗手段，但对于特殊部位的GIST，通常需要联合脏器切除，或造成周围器官功能的毁损，降低患者术后生活质量，并对预后造成不良影响。术前药物治疗可使GIST退缩以提高手术切除率，并保留器官功能。在此分享一例原发不可切除的低位直肠GIST，在伊马替尼治疗6个月后，仍未达到手术理想条件。而瑞派替尼发挥其良好的缩瘤效果，在患者用药3个月后肿瘤得到进一步退缩，从而在实现R0手术切除的前提下，成功保留了肛门功能。
病例点评
郑民华教授
治疗小结
病例简介
基本情况
67岁，男性，因大便变细、腹胀腹痛及腹部包块就诊，检查发现直肠占位，于外院初步诊断为直肠GIST。既往史：左肾切除术后10年余、高血压、甲亢。
治疗经过
确诊GIST：
2023年9月11日于我院就诊，盆腔CT示直肠中下段软组织密度团块影，向腔内外生长，最大径约5.9 cm，增强后轻度欠均匀强化，肿瘤边界不清，侵及右侧肛提肌。直肠肿物穿刺活检病理提示：梭形细胞肿瘤，结合免疫组化标记结果，确诊为胃肠间质瘤。基因检测结果示：c-Kit基因11号外显子突变。肛检显示：肿瘤距肛门3 cm，直肠右侧壁巨大肿物，上极未触及，边界不清，难以推动。因患者同期确诊为右肾肿瘤，并于2023年9月25日行右侧肾癌根治术，遂并未对GIST进行针对性治疗。
2024年9月11日 盆腔CT
伊马替尼治疗3个月，病灶有所缩小
2023年11月，开始口服甲磺酸伊马替尼400 mg qd。
2024年1月24日（伊马替尼治疗3个月），盆腔CT显示直肠中下段软组织密度团块影，向腔内外生长，密度欠均匀，大小约4.3 cm，较前缩小，但肿瘤边界仍不清，周边组织关系密切。肛检显示：肿瘤位于距肛门3 cm，直肠右侧壁，大小约5 cm×5 cm，边界不清，难以推动。
2024年1月24日 盆腔CT
伊马替尼继续治疗3个月，病灶未进一步缩小，且肿瘤边界仍不清晰
2024年4月19日（伊马替尼治疗6个月），CT示直肠下段软组织团块影较前相仿，肿瘤边界不清，周边组织关系密切。MR示直肠下段距肛门缘4 cm见类圆形异常信号增强轻度强化，最大径约3.1 cm，突破直肠外膜至肛提肌。肛检显示：肿瘤位于距肛门3 cm，直肠右侧壁，边界不清，难以推动。
2024年4月19日 盆腔CT
2024年5月3日 盆腔MR
瑞派替尼治疗3个月，肿瘤退缩且边界清晰
2024年5月，开始瑞派替尼150 mg qd治疗。
2024年9月1日（瑞派替尼治疗3个月），盆腔CT：直肠下段团块，肿瘤较前略缩小，肿瘤边界较前清晰，与周边组织关系分明，肿瘤退缩考虑。盆腔MR：直肠下段粘膜下占位，距肛门缘4.0 cm直肠下段粘膜下见类圆形异常信号，长径约2.8 cm，较前有所减小，增强轻度强化，未突破直肠外膜。系膜内未见明显肿大淋巴结。患者无新增阳性症状，大便变细症状明显改善。肛检显示：肿瘤位于距肛门3 cm，直肠右侧壁，大小约3 cm×4 cm，边界清晰，可推动。考虑患者肿块存在R0切除手术机会。
2024年9月1日 盆腔CT
2024年8月9日 盆腔MR
手术治疗
2024年9月2日，经肛门行直肠病损切除术。术后病理示：“直肠肿物”结合 HE 形态、免疫组化标记结果及临床病史，符合胃肠间质瘤治疗后改变，烧灼缘（-），肿瘤细胞 CD34（+）， CD117（+）， DOG-1（+），Ki67（约 1%+）， AE1/AE3（-）， SMA（-）， Desmin（-）， S-100（-）。基因检测结果示：c-Kit基因11号外显子p.T557_V559缺失突变。患者术后恢复顺利，于术后第3天出院。
专家点评
郑民华教授：
外科手术切除是GIST最主要和最有效的治疗手段，但对于特殊部位GIST（如食管胃结合部、十二指肠、低位直肠等），通常需要联合脏器切除，或造成周围器官功能的毁损，对患者的预后和术后的生活质量造成不良影响[1]。近年来，随着影像学、病理学、外科诊疗技术的进步及靶向药物的研发和应用，外科手术联合靶向药物的综合治疗已成为GIST的标准治疗模式之一。根据指南推荐[2]，临界可切除或虽可切除但手术风险较大、手术易损害重要器官功能者，术前宜先行伊马替尼治疗，待肿瘤缩小后再行手术。
该患者为一例低位直肠GIST，诊断时肿瘤侵及肛提肌，且病灶大小已达6 cm，如此时进行手术治疗，不但无法实现R0切除，还可能会失去肛门功能，且患者同期进行了肾根治性手术，身体状态很差，根据基因检测结果为KIT外显子11突变，遂行伊马替尼400mg qd新辅助治疗。在治疗的前3个月，肿瘤退缩明显，而继续治疗至第6个月，肿瘤无任何变化，边界仍不清晰，肿瘤仍侵及肛提肌，不可推动，尚未达到R0手术的指征。结合临床实践来看，患者此时已不再适合继续伊马替尼治疗。众所周知，结直肠来源的GIST恶性程度较高，需尽早实施手术切除，如果该部位的肿瘤一旦增大，会面临切除直肠甚至肛门或联合盆腔器官切除的风险[1]。因此选择合适的药物以实现肿瘤进一步退缩，尽早获得满意的手术条件是当下亟待解决的问题。
瑞派替尼是一种新型的开关控制抑制剂，国内外临床研究数据显示其客观缓解率较高、安全性较好、可延缓疾病进展。在INTRIGUE研究中[3]，对于KIT外显子11突变人群，瑞派替尼用于伊马替尼治疗失败的GIST患者的客观缓解率显著优于舒尼替尼（23.9% vs 14.6%，名义P=0.03）；而在中国人群[4]，这一疗效获益趋势更加显著（37.1% vs 22.9%），且瑞派替尼具有良好的安全性和耐受性。此外，在真实世界中，瑞派替尼联合手术治疗晚期GIST有明显的获益，R0/R1切除率达85%，且无显著并发症发生[5]。因此，选择缓解率高且安全性好的药物可为特定患者创造更好的手术机会和条件。经与患者进行充分沟通后，遂换用瑞派替尼治疗，以期实现肿瘤进一步退缩，提供手术条件。该患者经瑞派替尼150 mg qd治疗3个月后，肿瘤略有缩小，但肿瘤边界变得清晰且可推动，患者自述大便变细症状显著改善。经过综合评估认为目前已达到最佳手术时机。遂进行手术，成功达到R0切除并保留了肛门功能。术后病理结果进一步确认了治疗的有效性，患者术后恢复良好。
该病例展示了通过药物治疗和手术相结合的方法有效治疗直肠GIST的过程。瑞派替尼因其较高的客观缓解率和良好的安全性，应用于伊马替尼缩瘤效果不显著的患者后，可进一步缩小肿瘤，提高尽早实现R0手术切除的可能性，达到保留器官功能，改善患者生活质量的作用。因此，在特殊部位GIST患者的整个病程中，需密切随访并根据具体情况及时调整治疗方案，以充分实现个体化治疗，使患者获益最大化。
参考文献：
[1] 曹晖，等. 中华医学会外科学分会胃肠外科学组. 胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识(2018版)[J]. 中国实用外科杂志, 2018, 38(09): 965-973.
[2] CSCO胃肠间质瘤诊疗指南(2024). 人民卫生出版社(2024版).
[3] Bauer S, Jones RL, et al. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022 Dec 1;40(34):3918-3928.
[4]J Li, et al. Efficacy and safety of ripretinib vs. sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2, multicenter, randomized, openlabel study in China. Eur J Cancer. 2024 Jan: 196: 113439.
[5] ZM Guan, et al. Cytoreductive Surgery for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Treated with Ripretinib: A single-institution Analysis. 2022 CTOS. #101
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