【2024CACA整合肺癌大会】梁文华＆燕翔教授：ADAURA研究为NSCLC领域带来治疗理念新突破，个体化辅助靶向治疗未来可期

梁文华教授：手术是早期肺癌治疗模式中的核心，目前主要在切除方式和切除范围方面有较大的更新。

切除方式：肺癌手术已从既往的开胸时代，发展到开胸与微创并存，再到现在以微创为主的时代。通过手术切口的改进，以及我院何建行院长所推行的无管微创技术，在麻醉方式和管道管理方面也取得了巨大突破。通过这些微创技术，早期肺癌手术的创伤越来越小，患者康复得越来越快，一些非常早期的患者甚至能实现24小时内出院的日间手术。随着肺结节的发现越来越普遍，早期肺癌简易处理的需求越来越大。微创技术应用范围更广，对于一些复杂手术如中央型肺癌的胸切手术或血管、气管的吻合重建术等，也可以使用微创技术。在一些经验丰富的中心，微创技术的覆盖比例已超95%，成为主流。

切除范围：既往，肺叶切除术+系统性淋巴结清扫是标准术式，但近年来，JCOG0802/0804等一系列回顾性研究提示，对于直径≤2cm且实性肿瘤比率不高的相对早期的肿瘤，可以考虑亚肺叶切除术（包括楔形和肺段切除术），生存优势更明显。这种因肿瘤特性而设计的切除方式，最大限度地保留了患者的肺部功能，对长期预后意义重大。因此，肺癌手术也进入到了“量体裁衣”的精准时代。术中诊断技术如定位技术、术中冰冻诊断技术等也在不断提升，允许我们快速判断肿瘤的特性，包括是否存在浸润成分、是否有气腔播散等，有助于我们精准设计切除范围。

淋巴结清扫：淋巴结清扫比肿瘤的切除范围更为关键，因为淋巴结残留可能直接导致术后短期内的复发。过去淋巴结清扫缺乏统一规范，现在，我们既要保证转移病灶彻底清扫，也要保护没有受到肿瘤侵犯的淋巴结。多项研究显示，健康淋巴结中存在大量有益于免疫清除的细胞，过度清扫可能影响患者的远期预后或免疫治疗疗效。目前我们正努力探索基于分子成像或纳米材料等技术，如何精准清扫淋巴结的方案。随着靶向、免疫围术期治疗的加入，相信未来淋巴结清扫策略将得到进一步优化。

燕翔教授：对于EGFR突变NSCLC的治疗，近年来最大的突破在于，既往安全性和疗效都已得到长期确证的药物扩大了治疗适应症，惠及了广大的可手术患者。众所周知，约1/3的肺癌患者在确诊时可以接受手术治疗，但术后部分患者会复发转移，尤其是手术分期较晚的Ⅲ期患者，他们的5年复发转移率较高，接近70%。在EGFR-TKI进入围术期治疗领域之前，这些患者的标准治疗只有化疗，辅助化疗仅提高5%的5年生存率，疗效亟需提高。

EGFR-TKI术后辅助治疗可以大幅改善可切除EGFR突变NSCLC的临床获益。ADAURA研究结果提示，在总人群（ⅠB~ⅢA期）中，术后进行EGFR-TKI辅助治疗的5年总生存（OS）率显著提高至88%（vs 安慰剂组78%），死亡风险下降51%（HR=0.49），疗效达到了既往化疗时代无法达到的高度。所以，对于EGFR突变NSCLC而言，近年来最大的突破并不是新药的出现，而是治疗理念的进步。

燕翔教授：治疗时长、不良反应和耐药的监测和正确处理，是辅助靶向治疗在真实世界中需要面临的问题。

治疗时长：ADAURA研究纳入人群是ⅠB~ⅢA期，不同分期患者的术后5年复发转移率不同。此外ⅠB期患者还可分为合并/不合并复发转移高危风险的人群，在原本的治疗体系中应该区分治疗，现在术后接受EGFR-TKI治疗是否也应该区分治疗？目前确实难以回答。并且，尽管TKI类药物的服药方式非常简单，但若对所有患者一刀切地进行3年术后辅助靶向治疗，患者将面临长时间的副作用困扰，如皮疹、腹泻甚至肺毒性。是否有必要对具有不同复发转移风险的患者都采取一刀切的方式处理？Ⅰ期患者是否可以缩短治疗时长？这些都是未来临床需要探索的问题。

不良反应和耐药的监测和正确处理：在辅助治疗过程中，我们还需要对承受治疗压力的患者进行长程监护。术后患者本身需要在术后2年内，每3个月进行一次CT随访，在随访过程中，过去我们可能只关注肿瘤的复发转移，现在还应更多地关注相关毒性的发生。

另外，在传统的影像学监测过程中，还可以加入微小残留病灶（MRD）的检测。我们中心在王俊院士的带领下，开展了很多关于血液学复发转移痕迹的追踪研究，但是这些检测手段目前仍然面临着实际应用方面的很多问题。单次检测难以准确提示复发转移，所以需要长时间、多次的检测，这会增加患者的经济负担。检测为MRD阳性后，临床如何处理也没有确切答案。未来需要更好的方式提示患者的早期复发转移，以及合适的处理方式。而现在，更多的还是通过患者个体和治疗团队（包括内外科医生和分子检测团队）的长期沟通，形成针对每个患者的术后随访方案，监测副反应和复发转移、检测耐药机制及相应处理。今后，针对单个患者的服务应以多学科诊疗（MDT）为主，希望在该模式下，越来越多的患者在获得更长生存的同时，获得更好的生活质量。

梁文华教授：个人认为，术后辅助靶向治疗有几个注意点：1）该用则用；2）好药先用；3）有的放矢地用。

该用则用：目前临床对于Ⅱ~Ⅲ期患者要进行术后辅助治疗达成一致，但是对于Ⅰ期尚存争议。对于ⅠB期，现在只有ADAURA研究提供证据并且获得适应症，支持应该使用术后辅助靶向治疗。对于ⅠA期，其实很多患者合并低分化、脉管癌栓或气腔播散等高危复发因素，这些患者高危因素合并得越多，预后更差，部分高危ⅠA 期患者的5年复发风险可达30%以上。作为临床医生，我们应该考虑实际情况，对这些患者也进行辅助治疗。因此，个人认为对于ⅠB期和高危的ⅠA期患者，术后辅助靶向治疗该用则用。目前，合适的高危标准定义正在探索中。除临床因素外，可检测到MRD阳性提示高危复发，再如我们团队研发的“肺癌14基因芯片”模型，有可能筛选出或检测到没有ctDNA脱落的部分人群。既往有研究显示，有高危Ⅰ期NSCLC的5年复发风险可达到约30%，是一类不容忽视的人群，这部分患者该用时就要用靶向疗法。

好药先用：很多患者和同行存在误区，认为术后辅助治疗不应先用三代药物，应先用一代或二代，复发时再用三代。实际上，好药先用才能达到最好的疗效，因为此时患者的肿瘤状态未产生抵抗，用最好的药能达到最大获益，有更大的机会达到完全治愈。而且，肿瘤在非常早期的时候，微残留病灶不易产生耐药机制，肿瘤异质性还不强，进化动力也非常低，先用三代药物对肿瘤的杀伤作用最强，残留的有能力进化的细胞更少。所以，好药先用更不易出现耐药，即使患者在停药后出现敏感复发，既往多项研究证实，用原药物进行再挑战的疗效一致。

好药先用使得患者有更大机会获得完全治愈。既往研究可见，少有Ⅱ/Ⅲ期患者能实现完全治愈，生存曲线是纺锤形，此类患者停药2-3年时间里，会出现复发。有探索性分析显示，高危I期患者接受靶向疗法的5年OS率能接近100%，但还需要观察更长随访时间的结果。这些结果提示，好药先用更不容易出现疾病复发。

有的放矢得用：这与治疗的升降阶有关。Ⅱ~Ⅲ期患者使用辅助靶向治疗时，已经出现淋巴结转移的患者明显比没有淋巴结转移的患者更快复发，提示可能需要强化治疗，如联合化疗和放疗，使患者获得更好的短期控制。否则，患者如果在普通的辅助靶向治疗过程中出现复发，可能很难进行后续的治疗选择。从机制上而言，淋巴结转移后肿瘤细胞变得更抵抗、进化更强、更易耐药。所以，对于有淋巴结转移的患者，要考虑强化治疗。

有些患者则需要降阶治疗，比如一些非常早期的患者，可以尝试寻找停药节点。或者参考广东省人民医院吴一龙教授团队提出的“Drug Holiday”概念，若患者的ctDNA转阴且维持很长一段时间，可以考虑停药。通过缩短治疗时长或减少治疗药物的暴露，来实现个性化的降阶治疗。还有一部分患者虽然不需要强化治疗，但可能需要延长治疗。个人认为，Ⅲ期患者或MRD阳性的患者，可能需要不止3年时间的更长治疗。

燕翔教授：由于目前的影像学方法对淋巴结转移的影像学诊断与真实情况的符合率较低，约70%左右，因此这样的术前漏诊在临床实践中真实存在。从外科医生角度而言，如果评估认为患者能承受二次手术，手术可提供更全面准确的疾病分析；如果不能承受，靶向治疗是重要的考虑方向。术后辅助靶向治疗的经济负担和不良反应较轻，通过口服药物长时间地预防复发转移，不失为一种好的选择。除了药物和手术，应用放疗进行淋巴结的预防性照射，可能也是一种选择。

燕翔教授：化疗会带来骨髓抑制、伤口感染等副作用，影响伤口愈合，而靶向药物不存在这样的毒副反应谱。靶向治疗药物无论从机制方面，还是从临床实践的观察方面，都没有引起内外科医生对于伤口愈合的任何顾虑，因此可以更早使用。个人临床经验而言，术后观察只要患者没有严重并发症包括肺间质毒性的顾虑，我认为都可以提早应用EGFR-TKI。何健行教授团队医治的患者可以在24小时内出院，在取得病理结果的同时即可开始辅助靶向治疗。

梁文华教授：我与燕翔教授的观点一致，靶向药物毕竟与化疗不同，可以更早地使用，不必等到患者复查时再启动。

燕翔教授：临床实践中如何处理分子复发的问题非常棘手。如果MRD转阳后给予治疗，能否保证其转阴；如果未转阴，是否代表疾病的侵袭性和转移性更强，是否需要加强治疗；加强治疗后若MRD转阴，是否停止治疗？患者也会面临检测和治疗所带来的费用及副反应等问题。所有的压力能否转化为确切的疗效？而这样的疗效需要复发转移时间的推迟和OS的延长来进行验证。在上述指标没有得到确切答案之前，我认为治疗可能超越了实际医疗需求，更多的是患者的心理需求。

梁文华教授：个人认为，如果MRD连续两次为阳性或升高，提示复发概率高，可使用靶向药物治疗。对于MRD阳性患者，可能无法像其他患者治疗3年就完全停药。需要强调的是，此开放性问题还并没有明确的答案，还需要未来进一步探索。