【肺长TALK】项轶&王芳教授：全程管理，更长生存-多学科双重视角剖析洛拉替尼血脂异常管理策略

项轶教授：在既往我科使用洛拉替尼治疗出现高血脂的患者中，让我印象深刻的是一位51岁的女性，该患者术后5年胸膜转移复发，经检测为ALK融合阳性，故采用洛拉替尼100mgQD进行一线治疗，患者获益良好，但在治疗过程中患者出现高胆固醇血症和高甘油三酯血症，患者服用瑞舒伐他汀治疗，之后检测结果显示患者的甘油三酯为7.08mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇为4.46mmol/L，仍然处于很高的状态。在此情况下，我们联系了心内科专家会诊，在他们的指导下，调整了患者降脂治疗的方案，目前患者血脂水平已恢复正常。面对出现高血脂的患者，呼吸医生有基本的治疗经验，若患者经药物治疗后仍出现高血脂，则需要及时携手心内科专家，共同进行高血脂的管理。如调整饮食、使用降脂药物、必要时调整洛拉替尼的治疗剂量等，体现出MDT（多学科会诊）对于患者管理的重要性。

王芳教授：上述患者既往有高血脂病史和高血压史，使用洛拉替尼治疗过程中发现血脂进一步升高，他汀类药物治疗不耐受。因此我们建议患者采用力平之（非诺贝特，200mg QD）以及瑞百安（依洛尤单抗注射液 每两周一次，每次一支140mg）进行治疗，治疗1月后复查，显示患者的甘油三酯为2.32mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇为1.70mmol/L，血脂水平恢复正常，其他方面比如肝肾功能、肌酸激酶均无明显异常。总体来说，该患者为混合性高血脂症，使用洛拉替尼治疗后血脂进一步升高，前期采用他汀类药物治疗无效。结合患者的情况，采用力平之（非诺贝特）和瑞百安（依洛尤单抗注射液）治疗，胆固醇和甘油三酯均得到良好控制，患者不良反应转归良好。可供大家借鉴参考。

项轶教授：高脂血症是洛拉替尼的常见不良反应，同时肿瘤本身以及多种药物也会导致患者出现高血脂症，因此在患者管理过程中需要鉴别诊断。患者一般在洛拉替尼治疗2周左右（中位发生时间为15天）便可能出现血脂升高，但通常仅为无症状实验室异常，且可控。高脂血症较少导致剂量中断（因高胆固醇血症或高甘油三酯血症需要暂停治疗的患者比例分别为4%和7%）、减量（1%和3%）或永久性终止治疗（总计1%）。

患者应在治疗前检测血脂水平（基线检测），在开始洛拉替尼治疗后1个月和2个月时，以及之后定期(每3个月一次)监测血清胆固醇和甘油三酯。若为中老年患者(男性≥55岁；女性≥65岁)和/或达到ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）风险高危或极高危者，使用他汀类或他汀联合降脂药物治疗后，监测频率需增加至每1-3个月一次。若监测期间出现高血脂，可通过剂量调整及降脂治疗进行管理；洛拉替尼的推荐起始剂量为100mg QD，1-3级高血脂可以继续使用原洛拉替尼剂量治疗；若为4级高血脂，应暂停用药，直至高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症恢复至≤2级，之后以原剂量恢复治疗；若复发，则降低1个剂量（减少25mg）水平再继续治疗。高脂血症也可通过他汀类降脂药物治疗得到有效管理。此外应在每次随访时进行重新评估。对于发生高血脂且需要调整剂量的患者，应至少每月重新评估一次，直至症状改善。一旦症状稳定，建议每3个月随访一次。

王芳教授：高脂血症是洛拉替尼治疗时最常见的不良反应。CROWN研究中洛拉替尼组的总体人群的心血管事件发生率没有明显的增加，打消了临床医生对于长时间暴露于高血脂的患者发生心血管不良事件风险的顾虑。

生活方式干预是降脂治疗的基础，如果生活方式干预后仍血脂异常的患者，则需要药物干预。在降脂药物的选择上，优先考虑匹伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀，因为它们对影响洛拉替尼血药浓度的特定CYP450酶（如CYP3A4）的作用小，从而降低了潜在的药物相互作用风险，为患者提供了更为安全、有效的治疗选择。若最大剂量他汀类药物仍然无法控制，可考虑他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布治疗。如果两药联合依然不能控制，建议联合PCSK9抑制剂进行治疗。对于基线低密度脂蛋白胆固醇水平较高，且预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以控制的患者，可直接启用他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗。降脂过程中需要定期监测血脂水平，方便及时调整治疗方案，有利于稳定或改善血脂水平。无法耐受他汀类药物或最大剂量降脂药物仍无效的患者，建议转诊至心血管科会诊。

当患者血清甘油三酯>500 mg/dL（5.65 mmol/L）时，急性胰腺炎风险明显升高，发生率约为14%。在没有禁忌证的情况下应立即启用贝特类药物治疗。如果仍不能控制，可考虑联合鱼油类或者烟酸类药物治疗。对于基线合并高脂血症的患者，使用洛拉替尼发生高脂血症的不良反应级别会更高，建议采用洛拉替尼联合降脂药物起始治疗。对于危及生命的高脂血症，比如甘油三酯>1000 mg/dL，需暂停洛拉替尼治疗，经药物控制后，可恢复原剂量治疗。若之后高脂血症复发，根据严重程度采用原剂量或减量治疗。

项轶教授：2024年ASCO大会公布的CROWN研究随访5年的研究结果显示，洛拉替尼组的PFS仍未到达（95% CI，63.3-NR），5年PFS率高达60%，结果令人惊喜。意味着使用洛拉替尼治疗使ALK融合阳性NSCLC真正变成了“慢性病”。

2024 WCLC公布的CROWN研究最新结果显示：在长达61.4个月的中位随访期内，一线洛拉替尼引领的3+X序贯治疗的中位PFS2仍未达到（NR vs. 37.9个月，HR=0.43），5年PFS2率高达67%。意味着患者一线使用了洛拉替尼，二线使用其他的靶向药物仍可获得长期的PFS2，预示着长期无进展生存未来可期，短期内无需担心洛拉替尼一线治疗进展的问题。此外2024 WCLC公布了CROWN研究五年随访安全性数据，洛拉替尼治疗期间高脂血症多为1-2级，大多数高脂血症事件通过服用降脂药得到了有效控制和管理，仅9%需要在服用降脂药的同时增加额外的干预措施，进一步验证了洛拉替尼在多数患者中的良好耐受性与安全性。

同时，今年 ESMO大会公布了CROWN研究亚洲患者的亚组数据，共纳入了120例（41%）的亚洲患者，其中洛拉替尼组59例，克唑替尼组61例，洛拉替尼显著延长了亚洲患者的PFS（NR vs. 9.2个月；HR=0.22；95% CI, 0.13-0.37），5年PFS率达到63%，高于全人群患者（60%），洛拉替尼组的ORR达到81.4%。颅内ORR方面，洛拉替尼同样获益明显，达到69.2%，且均为完全缓解，5年无颅内进展率达到了98%。亚洲患者整体安全性良好，未出现新的安全性信号。经过5年的随访，洛拉替尼在亚洲患者中的疗效和安全性与总人群一致，洛拉替尼可以为亚洲患者带来前所未有的获益。

基于一线洛拉替尼优越疗效及可管可控的安全性，国内外权威指南（CSCO、NCCN、ASCO、ESMO及中华医学会指南）一致以高质量证据和高等级推荐洛拉替尼作为ALK+晚期NSCLC一线优选药物。以上研究数据表明，一线洛拉替尼为众多ALK+晚期NSCLC患者带来大于5年的高质量无进展生存期，不良反应可管可控，一线进展后有多种序贯方案且持续获益，3+X治疗模式强势引领ALK+晚期NSCLC迈向“临床治愈”新纪元。