EGFR-TKI已经成为我国EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗，随着EGFR-TKI不断迭代更新， EGFR突变晚期NSCLC患者中位PFS不断延长，但不可避免会耐药。不久前，2024年世界肺癌大会（WCLC）和欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会分别于美国圣迭戈和西班牙巴塞罗那盛大召开，报告了多项EGFR突变晚期NSCLC的后线治疗临床研究。本期大师公开课特邀河南省肿瘤医院赵艳秋教授介绍2024 WCLC/ESMO EGFR突变晚期NSCLC后线治疗临床研究新进展。
采用EGFR-TKI靶向治疗后不可避免出现耐药，以奥希替尼为代表的三代TKI在NSCLC治疗中虽疗效显著，但患者终会耐药。针对耐药机制的靶点及治疗主要分为[1]：EGFR依赖性耐药，如EGFR扩增/点突变；旁路激活，如MET扩增/过表达，HER2扩增/过表达；组织类型转化，如小细胞肺癌（SCLC）；和其它无已知/可靶向耐药机制。而对于耐药后的治疗策略[2]，包括基于明确耐药机制的精准靶向治疗，如：双靶TKI联合治疗；及对于任何耐药人群非选择性治疗，如：传统治疗模式的组合（化疗±免疫检查点抑制剂[ICI]±血管内皮生长因子[VEGF]抑制剂）和创新机制药物探索（抗体偶联药物[ADCs]，EGFR-cMET双特异性抗体）应用等。
对于EGFR突变晚期NSCLC后线治疗现状，免疫联合化疗模式结果不尽人意，Checkmate-722研究[3]和Keynote-789研究[4]无论在无进展生存期（PFS）还是总生存期（OS）均未能取得阳性结果。ORIENT-31结果[5]表明采用免疫+化疗+抗血管模式相较于单纯化疗可显著提高PFS水平，但最终未转化成OS获益。而IMpower151研究[6]发现，在贝伐珠单抗联合化疗基础上增加阿替利珠单抗治疗，未达主要研究终点，未观察到PFS获益，以上结果提示免疫联合抗血管和化疗四药组合方案在EGFR-TKI耐药后人群的有效性仍需要更多循证医学证据证实。HARMONi-A研究[7]结果发现依沃西单抗联合化疗可显著提高PFS水平，OS呈现一定获益趋势。这些研究结果为未来的治疗策略选择提供了重要的参考依据。
MARIPOSA-2研究[8]是一项Ⅲ期、双盲、随机对照研究，纳入患者均为前线经奥希替尼治疗进展后人群，主要研究终点显示，埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）中位PFS为6.3个月，相较化疗组，显著降低疾病进展和死亡风险52%，亚洲人群PFS在数值上更具优势为10.3个月。ACP方案的颅内中位PFS达12.5个月，降低颅内进展和死亡风险45%，对于有脑转移病史且无脑放疗史的患者，可降低颅内疾病进展或死亡风险64%，提示ACP方案具备明确颅内PFS控制能力。2024 ESMO会议公布的长期随访结果显示[9]，ACP方案的中位OS为17.7个月，降低死亡风险27%，呈现持续OS获益趋势。此外，ACP方案可显著改善奥希替尼治疗进展后的至症状进展时间（TTSP），至停药时间（TTD），至后续治疗时间（TTST）和首次后续治疗后的无进展生存期（PFS2）。埃万妥单抗的多靶点作用机制和免疫细胞介导活性，结合与化疗的抗肿瘤作用，可能是其产生持续性缓解的抗肿瘤原因之一[10]。基于此，FDA和EMA均已批准ACP方案作为EGFR突变经含TKI类药物治疗失败的后线治疗[11-12]；ACP方案作为EGFR突变晚期NSCLC耐药后的治疗方案也被写入2024 NCCN NSCLC指南（Ⅰ类推荐）[13]和2024 CSCO NSCLC指南（注释中文字描述部分）[14]。
2024 WCLC/ESMO会议公布了多项EGFR突变晚期NSCLC后线治疗研究的最新结果。TROPION-Lung01研究[15]和EVOKE-01研究[16]均探索了TROP2 ADC在经治、有或无靶向基因突变（AGA）的晚期NSCLC患者疗效和安全性，然而两项研究均未取得令人满意的疗效，OS最终分析上未达到统计学差异，提示对于有效生物标志物的筛选至关重要。伯瑞替尼联合PLB1004[17]治疗EGFR-TKI耐药后伴MET扩增或过表达的EGFR突变NSCLC的结果显示，整体人群的ORR为48.8%，经NGS检测伴MET扩增患者的ORR为54.3%。对于脑转移患者，ORR为66.7%，mPFS为8.5个月，显示出具有前景的疗效获益。PM8002/BNT327[18]是一种靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体，PM8002/BNT327联合化疗在EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者中的有效性和安全性研究显示，整体人群确认的ORR为57.8%；同时，该研究根据PD-L1表达水平分为三个队列，初步发现PM8002/BNT327治疗的抗肿瘤活性与肿瘤PD-L1表达水平呈正相关，且安全性可耐受。对于EGFR 20ins突变耐药后治疗，Zipalertinib[19]在仅接受过埃万妥单抗治疗ex20ins NSCLC的ORR为50%，在埃万妥单抗联合其他TKI患者的ORR为25%。
EGFR突变晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗后，耐药机制复杂，针对EGFR-TKI耐药后治疗模式多样，包括免疫联合、双抗单药及联合、4G-TKIs、ADC类和奥希替尼联合MET抑制剂模式；相信，未来随着对于耐药机制的不断明确，基于生物标记物的研究不断探索，将为此类患者提供更多治疗选择，带来临床获益。
河南省肿瘤医院
1989年毕业于中山医科大学，哈佛大学丹娜法伯癌症中心访问学者
河南省肿瘤医院内科副主任
河南省肿瘤医院肺癌首席专家组成员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
河南省生命关怀协会 肺癌专业委员会 主委
作为PI参与和主持肺癌相关临床试验100多项，发表在《JAMA》《Lancet》《JTO》等高级别学术期刊上论文40余篇，最高影响因子120分
[1] Bertoli E, De Carlo E, Del Conte A, Stanzione B, Revelant A, Fassetta K, Spina M, Bearz A. Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: How Do We Overcome It? Int J Mol Sci. 2022 Jun 22;23(13):6936. doi: 10.3390/ijms23136936. PMID: 35805940; PMCID: PMC9266773.
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[12] EMA/CHMP/335044/2024.
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[14] 中国临床种瘤学会指南工作委员会.CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024年版).
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[17] Fei Zhou, et al. WCLC 2024. MA12.11.
[18] Y-L. Wu,et al.ESMO 2024.1255MO.
[19] Antonio Passaro, et al.ESMO 2024.1254MO.
CRC：EM-170864
APPROVE DATE：2024-11-14
排版编辑：肿瘤资讯-tangjie
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