2024年9月13日至17日，欧洲内科肿瘤学会（ESMO）于西班牙巴塞罗那盛大召开。会中，来自全球的肿瘤领域专家分享了最新前沿进展，其中，洛拉替尼的CROWN研究继ASCO和WCLC大会后，再度更新重磅数据。此次公布数据为CROWN研究中亚洲亚组患者的5年生存随访数据[1]，显示洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者，中位无进展生存期（PFS）仍未达到，5年PFS率达到63%，亚洲人群获得了与全球人群一致的PFS获益。【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院田攀文教授深入解读本次更新亚洲亚组数据，盘点当下ALK阳性患者临床管理中的难题及探索方向。
四川大学华西医院肺癌中心 党支部书记/副主任
四川省学术与技术带头人
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国医师协会临床精准医疗委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长
获国家科技进步奖二等奖，四川省科技进步奖一等奖
主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等
全面剖析CROWN研究亚洲亚组更新数据，高效可控为亚洲患者带来一线优选
田攀文教授：在本次ESMO大会中，CROWN研究报告了5年随访（数据截止2023年10月）后亚洲亚组患者的长期生存结果事后分析，数据显示了洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期亚洲NSCLC患者，与全球人群一致的PFS获益。
本次分析的亚洲亚组中总计纳入了120例患者，占CROWN研究中意向治疗人群（ITT）的40.5%，其中，洛拉替尼组59例，克唑替尼组61例，两组间的基线状态平衡。两组中中国患者的占比分别为42.4%和37.7%，基线脑转移患者占比分别为22.0%和26.2%。
在全身疗效方面，洛拉替尼组经过中位62.4个月随访，中位PFS仍未到达（95%CI 64.3-NR），3年、4年、5年PFS率均为63%，而克唑替尼组经过中位55.1个月的随访，中位PFS为9.2个月（95%CI 7.2-12.7），5年PFS率仅为7%，对比克唑替尼，洛拉替尼降低了78%的疾病进展或死亡风险（HR 0.22，95%CI 0.13-0.37）。而在肿瘤缓解方面，洛拉替尼的优势也非常明显，客观缓解率（ORR）达到了81.4%，克唑替尼则为59.0%。值得关注的是，既往认为疗效较差的ALK V3变体或TP53共突变人群，在此次报告数据中，中位PFS同样未到达，提示这部分人群也有望从治疗中得到长期的PFS获益。
颅内疗效方面，洛拉替尼组的中位颅内至进展时间（IC-TTP）尚未到达，2年、3年、4年、5年无颅内进展率均为98%，克唑替尼组的中位IC-TTP则为14.6个月，对比降低了99%的颅内进展风险（HR 0.01，95%CI 0.01-0.11）。洛拉替尼的颅内缓解率（IC-ORR）达到了69.2%，对比克唑替尼的6.3%优势明显，而且洛拉替尼的颅内缓解均为完全缓解，即患者的颅内病灶完全消失，这是非常突出的颅内疗效表现。
安全性方面，洛拉替尼组中3/4级不良反应和严重不良反应的发生率分别为81.4%和49.2%，其中，3/4级不良反应主要为高甘油三酯血症 (33.9%)和高胆固醇血症 (22.0%)，以及体重增加(22.0%)，这些不良反应与预期一致，也与全球人群中的安全表现一致。在备受关注的中枢神经系统不良反应（CNS AE）方面，主要表现为任意级别的认知功能 (25.4%)、情绪 (11.9%)、精神 (5.1%)和语言 (3.4%)相关的不良反应，不过这些CNS AE并未导致过高的中止治疗。综合看来，导致剂量减少的不良反应发生率为23.7%，而导致永久中止治疗的不良反应发生率仅为13.6%，而且都发生在治疗开始后的最初26个月内。
洛拉替尼组中，导致永久停药的治疗相关不良反应发生率为5.1%，这一数据甚至低于克唑替尼的8.3%，这提示通过妥善的临床管理，洛拉替尼相关的不良反应都可以得到控制，几乎不会对长期用药产生影响。
总体看来，CROWN研究亚洲亚组的数据与ITT人群的疗效数据高度一致，这些数据有力地支持了洛拉替尼在亚洲患者，特别是中国患者的一线治疗中的地位。洛拉替尼的长期应用获益显著，安全可控，可以成为ALK+晚期NSCLC患者的一线治疗优选。
洛拉替尼为一线治疗选择带来更好答案，做好安全管理有效保障患者生活质量
田攀文教授：此前，一项全国多中心真实世界研究分析了我国30家医疗中心中接受了ALK 检测的 23689名晚期NSCLC患者[2]，结果显示，在晚期NSCLC患者中，ALK阳性率为6.7%，在不同中心，阳性率从4.3%到11.0%不等。总体看来，我国ALK阳性患者的比例较西方人群中稍高一些，这也提示ALK重排的遗传易感性可能存在潜在的种族、地区差异。
目前，一代、二代ALK-TKI已经在ALK阳性晚期NSCLC中建立了治疗格局，也可以为患者带来长期的PFS，然而，患者仍可能因脑转移的发生或其他原因而治疗失败，如何进一步延长PFS，仍是临床实践中需要面对的问题。随着CROWN研究5年随访结果的公布，这一问题迎来了很好的答案，洛拉替尼不仅可以有效阻遏脑转移的发生，更具有60%的5年PFS率，大大延缓了一线治疗中耐药的发生，使得在很长一段时间内，无需担心因耐药而导致的治疗失败[3]。
但是，在临床实践中仍需要面对的另一大问题则是ALK阳性晚期NSCLC患者的长期管理。洛拉替尼的临床研究数据显示了可控的安全性及出色的疗效。随着ALK阳性患者生存期得到有效的延长，大量患者都进入了“慢病化管理”，对生活质量的要求提高，因此更需要完善的全程管理。未来，一方面需要更进一步积累临床实践经验，使得临床医生熟练掌握洛拉替尼的管理办法，另一方面也需要更多的尝试，探索如何最大化地发挥多学科力量，利用各种智能工具，围绕这部分晚期ALK阳性NSCLC患者，开展全面、全程、全身心的患者管理。从而最终，我们可以进一步提高患者在长期治疗中的疗效，提高患者的生活质量。
[1] Wu YL, et al. First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study. 2024 ESMO. Presentation Number 1279P.
[2] Li L, Li W, Wu C, et al. Real-world data on ALK rearrangement test in Chinese advanced non-small cell lung cancer (RATICAL): a nationwide multicenter retrospective study. Cancer Commun (Lond). 2024;44(9):992-1004. doi:10.1002/cac2.12593
[3] BJ. Solomon, G Liu, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. ASCO 2024 Abstract LBA8503.
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